耐药之后该不该再次基因检测，检测之后的各种结果又应该如何应对？

关于“耐药后是否应该重复基因检测，检测后各种结果如何处理？”的问题，由于治疗过程不同，耐药时身体条件不同，基因检测条件不同，结果也不同。检测后的结果，再加上主治医生的倾向等等，混在一起，其实很复杂。

本文选取部分患者真实病例进行分析。也许分析的案例和你不完全一样，但仔细阅读后，你可以学会如何分析自己的情况。

本文主要包括以下四个方面：1.说说基因检测的决定性意义；2.靶向治疗耐药策略分类分析；3.免疫治疗与靶向治疗的关系；< @4.谈谈一些流行的在线尝试的利弊。

回顾肺癌治疗的历史，2003年发现了第一个靶向药物，到2010年确定基因检测指导靶向药物。那么，在此期间肺癌治疗有什么大事吗？原来，在此期间进行了所谓的试验，比较化疗和吉非替尼治疗非小细胞肺癌患者的疗效，哪一组患者的生存期更好，疗效更强。

正是这个实验的结果差点让制药厂崩溃。为什么这么说，看图。首先看无进展生存期图，绿色为吉非替尼，黄线代表化疗。从图中可以看出，两条线实际上是相交的。

从寿命的角度来看，也有跨界，而且不止一处。这是什么意思？

单一药物的发明未能影响患者的生存，也没有给患者带来明显的益处。但是这组试验，其中还包括对东亚亚组的分析，挽救了这种药物。

从这个东亚亚组的分析来看，亚裔女性和非吸烟者对靶向药物的疗效略好于化疗，然后药物勉强可以上市。

药物上市后，我对试验进行回顾性分析，得出什么结论？见下图。绿线代表靶向药物，黄线代表化疗。对于EGFR突变阳性的患者，靶向药物明显优于化疗。对于 EGFR 阴性患者，化疗明显优于靶向药物。

由此我们得出结论，肺癌治疗的划时代成就不是靶向药物的出现，而是为明确基因突变患者应该使用什么样的靶向药物提供了一个选择，这是肺癌治疗的一个突破。 .

在飞腾患者群中，发现部分家属觉得为时已晚，不想让患者知道病情。他们可以盲目尝试靶向药物吗？十年前，靶向药都针对EGFR的时候，确实有这样的说法。尤其是当病人抽血查出腺癌概率很大的时候，就想盲测。但现在时代不同了，我们有九个驱动基因和治疗药物。并非所有都在下面列出。

现在有无数的药物正在开发和上市。盲测你选哪一种？无效，下一步该选择哪一个？基因检测对于患者的初始药物选择和后期药物选择具有重要意义。

接下来说说耐药后的策略，这也是今天的重点。EGFR和ALK的耐药策略有什么区别？EGFR 突变，就像阿甘正传的名言“你永远不知道下一块巧克力会是什么味道”。尤其是第三代药物，产生耐药性的原因极其多样。

对于ALK 来说比较简单，排队领面包，没人会插队，反正大家领的面包都是一样的。只有一种意想不到的情况，就是给你排队后，面包没了。

除了这两个高频基因，其他基因呢？

ROS1融合：

ROS1融合发生率低于ALK，但其耐药机制与ALK相似，从第一代到第二代和第三代不等。如果出现耐药性，考虑重新检测或化疗。

MET-14跳跃/C-MET扩增、BRAF、RET融合、NTRK融合：

现在有药物可用于这些突变，但没有关于导致耐药性的一般模式。没有通用规则意味着我们完全不知道会出现哪种耐药性。为了指导下线药物的使用，基因检测更加必要。当然，这种情况下，也有做基因检测的情况，但还是没有什么特殊情况，接下来就是转化疗了。

KRAS G12C：

对于KRAS G12C，目前市场上还没有疗效更高的靶向药物。和其他人一样，飞腾助理一直在关​​注针对这种罕见基因的新药研发。最新动态和数据，可以看这篇文章→

飞腾将持续追踪药物疗效，为您带来第一手消息。

看完以上可以发现，医学或医疗的发展，与人类的发展史是相似的。他们都是从无知的年代开始，积累了一些经验，发现了一些药物可以治病，却不明白其中的机理。现在，我们从研究机制的角度出发，向前迈进。

下面我们从几个经典的耐药问题来谈谈相应的策略。

问题1：第一代耐药，（血）790阴性，可以试试第三代药吗？像阿美替尼？

A：不管阿美替尼还是奥希替尼，790阴性只代表没发现，但不代表肿瘤里一定没有肿瘤，所以还是可以试试的，但不是首选。

问题2：优先事项是什么？组织穿刺？

A：有限的选择是化疗+原靶向药物。如果目标是果断的三代药，一次检测不到，最好不要做二次试验，试用一个月，再复查。请注意，每月审查是必要的，不能再长了。

问题3：单一培美曲塞+原靶向药物耐药后能否用于化疗？

A：单培美曲塞晚期疗效很差，不能引进。当然，这里的耐药性需要确定是明显进展的。缓慢的进展其实还在稳定的范围内。这时可以看到单药化疗。

问题4：如果化疗+靶向再次耐药，790还能检测到吗？

答：有这种可能。我见过几个案例。因此，当遇到一线耐药时，永远不要放弃基因检测的武器。惊喜随时可能出现。

我提到了一些关于耐药性的经典问题。如果没有提及您的情况，欢迎加入飞腾患者群交流。

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除了上述经典的耐药问题外，一些患者还会提出问题。如果通过无限套餐基因检测在病情稳定的情况下发现耐药基因怎么办？

这里需要明确一点，找到耐药基因并不意味着它就耐药。耐药的解释是病灶最大直径总和至少增加了20%，或净增长不小于1 cm，或明显出现新的转移灶。通过影像学评估确认疾病的进展，然后确定耐药性。

进步不足标准的提高暂时称为缓慢进步，此时检测到耐药基因并不代表药物已经耐药。请记住：在进行进一步分析之前，必须通过影像学研究评估耐药性。在稳定的疾病中检测耐药基因并不能解释任何事情。

不同类型的耐药性，下一步怎么办？

这里列出了不同类型的耐药性（不讨论胸腔积液/脑膜进展），您可以通过比较下表自己检查。

接下来我们来看看耐药后的基因检测结果和治疗方法：

对比这张图，了解以下内容

第一种情况是最常见的例子。许多EGFR突变的患者在耐药后会进行单次检查。结果是他们可以换药，从第一代药到第三代药。对于同类型的ALK融合和ROS1融合，一般不做检测，直接换药即可。

第二种情况，原靶向药物联合化疗是首选。在某些情况下，穿衣也可能是一种选择。这里需要注意的是，换药和联合治疗不能同时尝试，以免再次知道哪种方案有效。

第三种情况，也是最常见的一种，后面会解释，这里略过。

第四种情况，常见典型的耐药KRAS突变，首选替代疗法，或联合治疗以化疗为主。

第五例，肺癌的研究刚刚起步，属于非典型耐药，联合治疗以联合化疗为主。另外，可以尝试换药，因为还处于研究阶段，很难说对错。

最后一种情况也是最麻烦的。原来的敏感突变消失了，没有新药或耐药突变。这时候只能尝试替代治疗，包括化疗和抗血管靶向药物。.

然后是时候看一个典型的例子了。

一线耐药后未检出的典型病例：肺鳞癌EGFR敏感突变、第一代TKI继发耐药。

鳞状细胞癌在腺癌等典型的EGFR第一代耐药后有60%的机会出现，可以使用奥希替尼。在这种鳞状细胞癌病例中，首选阿法替尼。鳞状细胞癌敏感突变频发的原因是EGFR扩增，此时阿法替尼的效果会好于奥希替尼。但本例患者的实际情况是，阿法替尼和奥希替尼的盲试无效，基因检测发现罪魁祸首是C-MET扩增。也就是说，治疗总是找错了目标，找错了“人”。

说到MET，必须强调的是，更多地使用NGS进行检测，可以发现更多罕见的突变类型，而MET 14跳跃突变是一种特殊类型。MET 14跳跃突变是指MET基因第14外显子和DNA前后序列可能存在各种错误（约160种）。一旦出现错误，在转录成RNA时，第14外显子基因的转录区域就会被错误的去除，去除后的结果与C-MET扩增类似。因为能够水解 C-MET 的酶在外显子 14 被转录的区域与 C-MET 结合。C-MET不能水解，结果就是肿瘤不断增殖。

比如一般情况下，我们需要水的时候，我们可以打开阀门，不需要的时候关闭，但是当MET 14突然跳跃的时候，我们想关闭阀门，却无法关闭。

下面是一个比较难解决的问题，即。它的突变分为两类，一类是顺式突变，另一类是反式突变。

相对而言，反式比较容易解决（发生率也低），可以通过加一代药和三代药来解决。当cis-form出现时，在国外的一个小型试验中，发现与+西妥昔单抗联合治疗非常有效。但实际情况是西妥昔单抗在中国尚未获批治疗肺癌。同时，由于西妥昔单抗的副作用如皮疹、腹泻等会叠加，整体副作用比较大，一般医生不会选择这个方案。

另一种也可以优先考虑的选择是使用第三代药物与化疗相结合。

现实中，有些患者就是不想用化疗，经常问“有没有靶向药可以解决我所有的耐药问题？” 稍后将详细描述。

其他耐药或不确定的EGFR突变：

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这些罕见突变常见的常规选择是用二代药阿法替尼或达克替尼治疗，但当三代耐药后出现突变时，它可能仍然存在。根据最合理的基因组合，它是第二代药物。药加三代药。群里的患者也提出了这个问题，但是这两种药物合用的腹泻副作用太大。如果你用它，估计会陪你上厕所一整天。

另一种情况：原发性或继发性耐药突变，下面列出了后端的频繁插入，目前市售药物没有：

在EGFR外显子20的C螺旋上插入（预插入），一代药、二代药或三代药的有效率都不低。上面列出了 C 螺旋之后的所有类型的高频插入。

如前所述，存在各种EGFR突变。EGFR突变继发于C-MET扩增，罕见突变，二代药与三代药联用副作用太多。没有人能忍受。有没有可以同时攻击这些的药物？目标？

是的，（JNJ-6372）。

如果您有继发于C-MET扩增的EGFR突变，一些罕见的突变，包括外显子20插入等，可以考虑报名参加（JNJ-6372）的临床试验。报名或想了解详情想要了解这款药物，可以扫描文末二维码联系飞腾助手（或联系您添加的任何助手或飞腾顾问）。

说了这么多，我们来解释一下一些药物的种类和名称，让大家对药物有更深入的了解。

-(替尼)和-mab(单克隆抗体)的区别： 替尼是一种小分子，具有精确的结合位点，小分子靶向药物针对的是基因中的某一类突变，并非基因的所有条件都适用；而单克隆抗体是选择性低的大分子，如西妥昔单抗，（JNJ-6372），几乎可以解决基因中可能出现的所有问题。如果小分子药物需要找到钥匙然后开门，大分子直接砸了某个门（某个基因）。

我们再来看一个比较麻烦的例子，这是一个典型的初诊不检测的例子。基因检测前，患者对易瑞沙进行了近1个月的盲测。肿瘤最大直径为5.9cm→7.0cm。后来基因检测显示是KRAS G12V，是下游基因，是典型的EGFR靶向耐药基因。

看上图，正常情况下，2听到1的数字后会继续报号，但是当你用EGFR靶向药物闭嘴1时，2不会听指挥，不听话由于突变的规则。开始计数，但您对 1 的控制已无效。

最令人苦恼的情况之一是“下游基因激活”。KRAS、BRAF等，一旦这些基因发生继发耐药，对跨膜区（EGFR、MET、ALK）的控制就可能完全失效。