靶向药物的分类及治疗方法--上海怡健医学

什么是靶向药物

靶向药物：与传统治疗药物相比，这些药物靶向性强，目前主要用于肿瘤的特异性治疗。它们的特征在于正常细胞和肿瘤细胞之间的分子差异。肿瘤细胞进行特征性杀伤，对正常细胞几乎没有影响或没有影响，似乎是靶向的。特异性强，副作用小，是个体化治疗的理想药物。

靶向药物作用机制

靶向药物通过与其特异性靶分子结合改变分子的构象，阻断或削弱其天然分子与其结合的能力，阻止细胞接收增殖信号的能力或阻断信号在体内的传递。进而引起细胞凋亡，而正常细胞由于分子表达的差异而不受或很少受到影响，从而达到治疗肿瘤的目的。

靶向药物的分类

目前临床治疗中使用的靶向药物种类，从结构上可以分为单克隆抗体和小分子化合物。单克隆抗体是特异性识别抗原的单一表位的抗体，如：用于治疗乳腺癌的赫赛汀、用于治疗结肠直肠癌和头颈部鳞状细胞癌的厄必妥、用于治疗恶性淋巴瘤的利妥昔单抗；小分子化合物是一种化学合成的分子，它模仿天然分子（例如：ATP）并与功能分子的特殊结构域结合。结合能力，如：格列卫治疗白血病和胃肠道间质瘤，易瑞沙治疗非小细胞肺癌，特罗凯治疗非小细胞肺癌和胰腺癌，治疗胃肠道间质瘤和舒尼替尼治疗肾癌，索拉非尼用于肾癌治疗等

根据靶分子的细胞位点分布，可分为靶受体膜外区、靶受体膜内区和靶向细胞内的关键调控分子（注：细胞膜受体通常具有胞外域、跨膜区、胞内域，通常胞外域与天然调节分子结合，导致其胞内域被激活）。靶向受体膜外部区域的药物，如 、、）；靶向受体膜内部区域的药物，通常是受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），例如：、；靶向关键细胞内调控分子的药物，如：格列卫、舒尼替尼、索拉非尼。

另外可分为单靶点类（赫赛汀、爱必妥、美罗华​​、易瑞沙、特罗凯等）和多靶点类（格列卫、舒尼替尼、索拉非尼）。

靶向药物开发历史

靶向药物的开发与肿瘤标志物的鉴定和功能研究密切相关。 1980年代以来，肿瘤相关分子的研究取得了很大进展。一些肿瘤特异性分子标志物及其病因的发病机制逐渐被认识，参与细胞增殖调控的重要信号转导通路备受关注。这些调节途径的干预无疑会干扰细胞增殖。非霍奇金淋巴瘤的分子靶向药物（针对细胞膜受体CD20的单克隆抗体）问世，1998年治疗乳腺癌的分子靶向药物（针对HER-2/Neo过表达的单克隆抗体）赫赛汀也获批临床应用，并随后针对其他细胞受体推出，例如针对 CD33 的 和针对 EGFR 的 。

如上所述，除了细胞膜上表达的受体外，与肿瘤相关的异常分子大多位于细胞内部。由于单克隆抗体分子体积大，正常情况下不能自由进入细胞内部。探索可以自由进入细胞内部的小分子化合物成为另一个研发方向。为细胞受体的内部结构域和重要信号转导途径中的成分设计和筛选的小分子化合物已显示出对肿瘤细胞的显着抑制作用。 ，并随后获得临床批准申请，如：抑制EGFR酪氨酸激酶活性的易瑞沙和特罗凯，以及抑制细胞增殖信号通路中重要分子RAF活化的索拉非尼。

由于肿瘤发生的多层次异常调控，近年来靶向药物靶向肿瘤细胞其他非信号转导途径中的重要分子，如抑制细胞内甲基转移酶活性等方面取得了重要进展。扎胞苷和地西他滨、抑制细胞内蛋白质降解复合物的万珂、抑制叶酸代谢的普拉曲沙、抑制细胞色素的阿比特龙、促进免疫增强的易普利姆玛等。

近期，单分子作用于多个靶点的小分子化合物也被批准用于临床应用，例如用于治疗肾癌的舒尼替尼和帕唑帕尼。位点，不仅疗效显着，而且不易产生耐药性，是小分子化合物的重要研发方向。

靶向药物的临床应用

目前靶向药物的临床应用主要集中在肿瘤患者的治疗上。随着肿瘤发病率的增加，常规放化疗不仅副作用严重，而且导致患者生活质量下降，延长患者生存期有限。在临床实践中迫切需要开发肿瘤靶向治疗药物。近年来，靶向治疗药物的研发步伐加快，获批药物种类也显着增加。临床应用表明，靶向治疗药物疗效显着，副作用少，患者的生活质量也得到显着改善。治疗没有明显延长生存期，但患者生命状态明显改善）。与常规化疗药物一样，随着治疗时间的延长，患者会逐渐从对药物敏感转为耐药，因此如何克服耐药将是靶向药物治疗的关键。国外临床数据表明，多种靶向治疗药物联合应用会显着降低患者的耐药性。因此，随着靶向治疗药物价格的下降，多种靶向治疗药物的联合应用将成为一种有效的治疗方法。同时需要强调的是，与单靶点药物相比，多靶点药物可以显着减少或延缓耐药性的出现。此外，靶向药物与化疗药物的联合应用也显着提高了增敏治疗的效果，因此靶向药物联合应用或与化疗药物联合应用将成为肿瘤治疗的重要手段。

还需要强调的是，靶向药物治疗的机制是基于其作用的分子特征。由于个体和肿瘤发生的差异，只有部分靶向药物特定靶分子的患者对靶向药物表现出敏感性，而其他患者则不敏感，加上目前靶向药物价格相对昂贵，不同产地价格差异较大也很大，所以在评估靶向药物和No之前的使用情况时，需要对靶向分子的患者进行测试。

我国靶向药物现状

我国靶向药物起步较晚。目前，我国自主研发的抗肿瘤靶向药物较少。其中有单克隆抗体药物：泰欣生（尼妥珠单抗），其靶点为EGFR，广泛用于治疗EGFR高表达的肿瘤患者；以细胞表面抗原为靶点的美妥昔单抗主要用于治疗原发性肝癌。属于小分子化合物的药物有：盐酸埃克替尼（商品名：），靶向EGFR，主要用于晚期非小细胞肺癌的治疗。总之，我国靶向药物还处于起步阶段，种类和规模还远远落后于国外。随着研发成本的下降，相信在不久的将来靶向药物将成为医保范围内的常规治疗药物，惠及广大癌症患者。

背景链接：FDA批准的临床靶向药物：

单克隆抗体药物

药物名称目标分子批准年份申请

CD20 1997 非霍奇金淋巴瘤

CD20 2002 非霍奇金淋巴瘤

Bexa CD20 2003 非霍奇金淋巴瘤

CD33 2000 急性髓系白血病

CD52 2001 慢性淋巴细胞白血病

阿瓦斯汀 VEGF 2004; 2008非小细胞肺癌、结直肠癌（2004）；乳腺癌、脑癌（2008）

EGFR 2004 非小细胞肺癌；大肠癌

赫赛汀 HER-2/Neo 1998 乳腺癌

小分子药物

药物名称目标分子批准年份申请

格列卫 BCR-ABL, KIT, 2001 慢性粒细胞白血病

易瑞沙 EGFR 2003 非小细胞肺癌

阿扎胞苷甲基转移酶抑制剂 2004 骨髓增生异常综合征

地西他滨甲基转移酶抑制剂 2006 骨髓增生异常综合征

特罗凯 EGFR 2004、2005 非小细胞肺癌（2004）；胰腺癌（2005）

索拉非尼多靶点 2005 年肾癌

万珂蛋白降解复合物抑制剂2005套细胞淋巴瘤

mTOR 2007 肾癌

达沙替尼/ BCR-ABL 2006 慢性粒细胞白血病

舒尼替尼多靶点 2006 肾癌

普拉曲沙叶酸代谢抑制剂2009 T细胞淋巴瘤

阿比特龙抑制剂 2011 前列腺癌

依维莫司 mTOR 2009 肾癌

帕唑帕尼多靶点 2009 年肾癌

易普利姆玛免疫调节分子 2011 黑色素瘤