奥希替TKI尼耐药的评估与潜在治疗方案的研究进展

时间：2021.11.02作者： 浏览次数：456

肺癌是恶性肿瘤的“第一杀手”，严重危害全球人类健康。其中，非细胞肺(non-,)约占肺癌的85%[1]。与酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）相比，含铂双药化疗能更显着延长无进展生存期（PFS），使TKIs成为EGFR+肺癌的标准治疗。该研究中第三代 TKI 奥希替尼的显着生存益处使其成为一线治疗 [2]。如何处理奥希替尼治疗后的获得性耐药也成为亟待解决的问题。讨论其耐药机制和潜在的治疗方案对后续治疗非常重要。

对奥希替尼耐药性的评估

奥希替尼与其他肺癌靶向治疗的耐药进展相似，包括缓慢进展、快速进展、脑转移寡进展、全身扩散和转移。组织活检评估常见驱动基因突变位点和组织学诊断是评估奥希替尼耐药机制的金标准，但仍需综合临床症状和胸部、腹部、骨盆和中枢神经系统的影像学结果来确定进展. 奥希替尼治疗后进展的 EGFR+ 的推荐管理方法（图 1）：

奥希替尼获得性耐药机制和潜在的治疗选择

自2013年奥希替尼首次应用于临床以来，对其获得性耐药机制的研究一直是研究热点[3]，目前公布的耐药数据主要集中在≥2线治疗的患者。现有研究结果表明，奥希替尼获得性耐药的机制主要是4种间充质表皮转化因子（MET）突变、EGFR、组织学类型转化和癌基因融合。

MET 突变 (7%-24%)

奥希替尼耐药患者最常见的替代途径是 MET 扩增。在接受奥希替尼治疗的患者中，10%-24% 的患者 MET 拷贝数发生变化 [4]。通过下一代测序 (NGS) 或 FISH 对所有活检组织的 MET 扩增评估可以确定哪些患者可能受益于 MET 和 EGFR 的联合抑制。

该研究中，48 名接受第三代 TKI 治疗后出现进展的患者进行了 MET 扩增，奥希替尼/沃利替尼的客观缓解率为 30%，中位缓解持续时间为7.9 个月[5]。并且研究表明，在接受奥希替尼治疗后，获得性MET扩增或MET外显子突变的患者也有反应案例。因此，对于不能参加MET/EGFR-TKI试验的患者，可以考虑在说明书之外使用这种联合药物治疗。最后，在对 MET 扩增有反应的患者中也可以观察到双特异性 MET/EGFR 抗体 JNJ-372 [6]。重要的是，对于接受 MET/EGFR-TKI 联合治疗的 MET 扩增患者，其治疗效果仍有待观察。

EGFR (0-29%)

EGFR外显子20突变是最早发现的耐药机制之一。是丝氨酸取代半胱氨酸的错义突变，位于EGFR的酪氨酸激酶区域，阻止第三代EGFR-TKI在ATP结合域继续形成共价键，导致EGFR-TKI失去阻断EGFR通路的作用。奥希替尼治疗后 EGFR 突变的发生率高达 28%，但在一线试验的血浆样本中显着降低（7%）[7]。尽管尚未确定最佳靶向策略，但已经出现了多种潜在疗法。

在一项针对 21 名 EGFR 患者的研究中，7 名患者对 EGFR/MET 双特异性抗体 JNJ-372 有反应 [8]。在另一项 I 期试验中，奥希替尼和纳妥珠单抗在 4 名阳性患者中产生了 2 次反应 [9]。U3-1402 在 3 名患者中的 2 名中也有部分缓解 [10]。在36项正在进行的临床试验中，阳性患者正在使用上述三种治疗方法。此外，吉非替尼与奥希替尼联合治疗对奥希替尼一线治疗后发生突变的患者的疗效也在研究中。

组织学类型的转化（2%-15%）

在奥希替尼一线治疗中，约15%的疾病进展患者有组织学改变；在第一代和第二代 EGFR-TKI 治疗后出现癌症进展的患者中，3%-5% 有小细胞组织学改变 [11]。因此，进行性病变的组织活检在后续治疗中非常重要。小细胞肺癌在EGFR+中的转化与RB1信号丢失、TP53介导的肿瘤抑制和EGFR信号丢失密切相关。当小细胞肺癌发生转化时，推荐铂+依托泊苷化疗。在对 58 例 EGFR+小细胞肺癌转化的回顾性研究中，54% 的患者对铂+依托泊苷有临床反应[12]。

值得注意的是，接受免疫治疗（纳武单抗单药治疗或+纳武利尤单抗联合治疗）的患者中有17例没有反应，因为没有患者接受免疫治疗联合化疗，因此化学上不清楚免疫治疗在转化中的作用EGFR+ 与小细胞肺癌。EGFR+小细胞肺癌转化的另一个问题是化疗期间还是化疗后是否继续使用奥希替尼。尽管转化的小细胞肺癌克隆可能对 EGFR 抑制剂不敏感，但亚克隆可能具有异质性。小细胞肺癌转化后可再次出现腺癌。这是在用铂+依托泊苷治疗期间或之后继续使用奥希替尼治疗提供了临床基础。

癌基因融合（1%-10%）

已经证实了奥希替尼治疗后RET、ALK、BRAF等癌基因的获得性融合。虽然罕见，但融合似乎激活了旁路信号通路并驱动突变。与 MET 替代途径一样，EGFR+ 改变融合蛋白的抑制剂是一种新的治疗策略，并已在一些病例报告中证明其有效性。其中两名患者（1名在二线奥希替尼后接受-RET，另一名在阿法替尼治疗后接受-RET）随后接受了奥希替尼和普拉替尼（BLU-667）治疗被确认有部分反应。第三名）患者在阿法替尼治疗后出现-RET融合，证明经奥希替尼和卡博替尼治疗后疾病得到控制[13]。

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等。等报道了 2 例奥希替尼治疗后获得性 EML4-ALK 融合，均受益于临床应用 EGFR 和 ALK-TKI 联合治疗（阿拉替尼或克唑替尼）[14]。一名接受奥希替尼治疗后获得性 AGK-BRAF 融合的患者接受奥希替尼 + 曲美替尼治疗，由于结肠微穿孔的影像学发现而停止治疗。这强调了并非所有 TKI 组合都可以接受耐受，最好在前瞻性临床试验中进行评估 [15]。

奥希替尼治疗进展后的化疗

建议进行奥希替尼治疗癌症进展尚未确定靶向耐药机制的患者的临床试验。该试验将一线奥希替尼进展的患者与生物标志物匹配和非匹配治疗进行了比较，并将提供关于最佳二线治疗策略的重要数据。对于无法进行临床试验的患者，含铂化疗仍是标准治疗。III 期临床试验评估了吉非替尼或安慰剂联合二线铂类化疗的益处，结果显示无 PFS 或总生存 (OS) 益处。然而，最近三项 III 期研究的结果表明，吉非替尼联合化疗在一线治疗中可能具有显着的 OS 益处。

免疫疗法

PD-(L)1 抑制剂 (IO) 单一疗法对 EGFR 突变体几乎没有影响 [16]。虽然我们的实验表明，无论PD-L1的表达如何，一线治疗后IO的反应率均小于10%，中位持续时间小于1个月，但最近登记的数据显示，高水平的IO PD-L1 可以预测 EGFR 突变的 IO 型获益 [17]。

结果显示，+贝伐珠单抗+化疗（卡铂/紫杉醇）（ABCP）的PFS和OS均获益，优于化疗联合抗血管生成治疗，优于免疫治疗。这也是唯一一项显示化学免疫疗法对EGFR+患者治疗效果的研究[18]。这些结果增加了PD-L1抑制剂和抗血管生成药物可以改善EGFR阳性疾病患者化疗效果的可能性。更多正在进行的研究将进一步确定抗血管生成药物、免疫疗法和化学疗法在 EGFR 阳性疾病中的作用（表 2）.

值得注意的是，新出现的数据表明，如果患者在免疫治疗后接受EGFR-TKI治疗，可能会更频繁地出现药物副作用。在免疫治疗中连续使用 TKI 似乎也增加了肺炎的风险。最近的一系列回顾性研究表明，当患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后 3 个月内开始服用奥希替尼时，严重的免疫相关不良事件，尤其是肺炎的发生率高达 24%。因此，近期接受过免疫治疗的患者应谨慎使用奥希替尼[19]。

脑转移瘤

EGFR+肺癌中枢神经系统转移的概率约为20%[7]，而奥希替尼强大的中枢神经系统通透性可能是该药物成功控制脑转移的原因之一[20]。在神经系统转移患者中，奥希替尼将其 PFS 增加至 15.2 个月（95%CI：12.1-21.4）VS 第一代 TKI9.6个月（95%CI：7.0-12.4）[7]。试验表明，奥希替尼对软脑膜病患者有效（ LMD)，88例LMD患者每天口服奥希替尼，治疗12周后影像学显示23例病情稳定或好转，8例患者神经功能评价有7例改善[21]。

总结

奥希替尼获得性耐药的常见机制有 MET 突变、EGFR、组织学类型转化和癌基因融合。获得性耐药后，需要完成影像学检查，明确组织病理学类型，评估常见的驱动基因突变位点。根据结果指导下一步治疗。一般来说，一线使用奥希替尼比一线使用一线药物有更好的生存改善。奥希替尼一线治疗耐药后，仍可根据患者不同的突变类型进行个体化随访。对于治疗决策，不存在耐药后无药可用的困境。

审稿人

常建华教授

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院

医学博士，主任医师

中国研究型医院协会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会副主任委员

中国医学教育协会肿瘤化疗专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会常务委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常务委员

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