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肝癌是我国常见的恶性肿瘤。根据国家癌症中心2017年版数据,2013年我国肝癌新发病例36.200万,发病率居全国第三;肝癌死亡人数达到31.人,位居第二。肝细胞癌(HCC)起病隐匿,早醒时症状不明显。大多数人在去看医生时已经失去了手术的机会。无论是手术、介入治疗还是化疗,肝细胞癌(HCC)的治疗效果仍然不是很理想。存活率仍然很低。中国科学院大学宁波华美医院肝胆外科刘海忠
随着科技的发展,治疗HCC的靶向药物应运而生。目前肝癌的靶向药物主要有表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂药物、血管内皮生长因子受体()拮抗剂、多激酶抑制剂、PI3K/Akt/mTOR信号通路、肝细胞生长因子受体(Met)抑制剂、 TGFβ受体抑制剂等
表皮生长因子受体 (EGFR)
厄洛替尼()
通过在细胞内ATP结合位点与三磷酸腺苷竞争性结合并阻断其酪氨酸激酶活性来达到治疗目的。目前已有研究表明+联合用药效果优于单药,但不可忽视的包括胃肠道出血在内的不良反应以及不适合晚期HCC患者的阴性结果。
西妥昔单抗()
通过抑制与EGFR结合的酪氨酸激酶,阻断细胞内信号转导通路,达到杀灭肿瘤的目的。
一些研究表明,铂类和嘧啶类抗代谢物联合用于不同组合治疗 HCC 的可行性。但从 OS 和 TTP 的角度来看,铂类和嘧啶类抗代谢物联用优于铂类和嘧啶类抗代谢物。类+嘧啶类抗代谢物无显着差异,添加可能带来相关不良反应。从现阶段来看,不需要添加铂和抗代谢物。
血管内皮生长因子(VEGF)及其受体()
抗肿瘤血管生成已成为癌症领域的研究热点,已开发出多种直接抗血管生成靶向药物。大多以VEGF/为靶点,可分为多靶点酪氨酸激酶抑制剂、VEGF/mAb、内皮抑素。多靶点酪氨酸激酶抑制剂是最活跃和最受关注的领域之一。
多靶点酪氨酸酶抑制剂
1.索拉非尼()
索拉非尼是一种多靶点、多激酶抑制剂,可通过抑制RAF/MEK/ERK信号通路直接抑制肿瘤生长;通过抑制和阻断肿瘤血管生成,间接抑制肿瘤细胞的生长,被FDA批准为治疗晚期原发性肝癌的一线药物。
2.瑞戈非尼()
瑞戈非尼可通过阻断~3,β、成纤维细胞生长因子受体1、受体酪氨酸激酶、c-Raf等相应靶点发挥作用。
3.乐伐替尼()
为口服酪氨酸多激酶抑制剂,可作用于~3、成纤维细胞生长因子受体1~3、RET、Kit等产品。乐伐替尼堪称肝癌新药中最耀眼的明星:
从2017年ASCO会议上公布该药在肝癌治疗成功,到近期ASCO之后在《柳叶刀》上公布该药临床试验的详细数据,其客观反应率超过3是索拉非尼的两倍(40.6% VS 12.4%),无进展生存期是索拉非尼的两倍(7.3 个月 VS 3.6 个月) ,中国肝癌患者的总生存期提高了5个月(15个月vs 10.2个月)。
秦树奎教授在2017年9月中国最权威的全国临床肿瘤学会议上介绍了乐伐替尼与索拉非尼在中国患者中的临床数据:乐伐替尼组中位总生存期高达15个月,而索拉非尼组仅10.2个月,全面提升4.8个月,达到统计学显着性(P=0.)。
4.舒尼替尼
舒尼替尼通过特异性阻断这些信号通路来抑制 VEGF-R1、VEGF-R2 和 VEGF-R3 以及 -β、KIT、FLT-3 和 RET 的酪氨酸激酶活性,从而实现抗肿瘤效应。舒尼替尼与索拉非尼的作用机制相似,但与舒尼替尼相比,索拉非尼对RAF通道有明显的抑制作用。
5.()
选择性地作用于 FGF-2 和 VEGF 信号通路,并且 在肝细胞癌小鼠模型中显着抑制肿瘤生长和血管生成。 I期和II期临床试验均证实了治疗肝癌的安全性和有效性。
6.()
选择性抑制大多数和 .一项利尼尼布和索拉非尼治疗晚期肝癌的安全性和有效性对比研究表明,利尼尼布对肝癌的敏感性高于索拉非尼,而利尼尼布对索拉非尼的敏感性高于索拉非尼。显着延缓肿瘤进展,延长疾病无进展生存期,提高客观缓解率,但未显着改善 OS。
VEGF受体拮抗剂
1.阿西替尼()
它是一种多激酶抑制剂,可作用于(1-3型)、血小板衍生生长因子受体()β和c-Kit,并能阻断VEGF介导的内皮细胞增殖以控制肿瘤生长作用。
2.阿帕替尼()
甲磺酸阿帕替尼可高度选择性竞争-2的细胞内ATP结合位点,阻断下游信号转导,抑制肿瘤组织新生血管形成。它以高效、低毒着称。这是世界上第一个。晚期胃癌的抗血管生成药物。
秦始皇发起的阿帕替尼治疗晚期原发性肝癌的II期研究和TTP报道的亚洲多中心索拉非尼和安慰剂治疗原发性肝癌的III期临床试验结果,OS比较有优势明显。阿帕替尼的 III 期试验正在进行中。
3.西地尼布(,)
一种高效的VEGF受体酪氨酸酶抑制剂,可作用于(1~3)型和酪氨酸酶。
血管内皮生长因子/单克隆抗体
1.雷莫芦单抗()
阻断及其下游相关通路可促进肿瘤细胞凋亡。
2.贝伐单抗()
贝伐单抗是 FDA 批准用于临床的第一种抗血管生成药物。它是一种针对 VEGF 的重组人 IgG-1 单克隆抗体。它可以通过与VEGF结合来阻止VEGF结合,抑制血管内皮细胞的增殖和活化,从而发挥抗血管生成和抗肿瘤作用。目前的研究表明,贝伐单抗单用或联合化疗或其他靶向药物治疗肝癌具有显着疗效。
内皮抑素
重组人内皮抑素可特异性作用于微血管内皮细胞,抑制其增殖,促进细胞凋亡。中国学者姚红亮等进行的一项临床研究表明,联合TACE治疗原发性肝癌可提高疾病控制率,不良反应轻微,对改善患者OS具有一定意义。
针对PI3K/Akt/mTOR信号通路
依维莫司()是mTOR的选择性抑制剂,mTOR是一种关键的丝氨酸-苏氨酸激酶,与细胞内蛋白结合形成抑制复合物,干扰细胞周期、血管生成等作用,达到抗肿瘤目的。
但目前的临床试验结果表明,对晚期HCC患者的治疗效果不佳,其作为二线药物治疗的临床价值有待进一步探讨。
肝细胞生长因子受体(Met)抑制剂
()
它是一种不依赖ATP的竞争性受体拮抗剂,可与Met特异性结合,使其构象失活,产生抗肿瘤作用。疗效在以中位 TTP 为终点的 II 期试验中得到证实。
卡博替尼()
一种多激酶抑制剂,可阻断 Met、-2 和 RET。作为二线药物治疗晚期HCC患者的III期临床试验已经完成,预计结果将于近期公布。
TGFβ受体抑制剂
已证实肝脏疾病中TGFβ的变异与肝纤维化、病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝和HCC密切相关。 ()作为TGFβ的特异性抑制剂,通过特异性抑制HCC的生长和迁移,达到其抗肿瘤目的。
()作为TGFβ的特异性抑制剂,可通过特异性抑制HCC的生长和迁移达到其抗肿瘤目的。
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