EGFR20号外显子插入突变（exon）临床带来新曙光

EGFR 外显子 20 插入突变（外显子）一直是临床上棘手的突变类型。既往研究表明，二代EGFR TKI对EGFR外显子疗效有限，患者生存获益远不及其他EGFR突变类型。探索更有效的EGFR外显子治疗方案一直是临床研究的重点之一。不久前，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中山大学肿瘤医院张丽教授团队发布的奥希替尼治疗EGFR外显子的研究为临床带来了新的曙光。

在非小细胞肺癌中，EGFR罕见突变约占所有EGFR突变的15%～20%，50%以上的罕见突变位于EGFR外显子20（外显子20），而EGFR外显子是最常见的，约占全部EGFR突变的4%。

但对以往研究的分析表明，EGFR外显子的治疗并不理想。一项奥希替尼治疗ESMO释放的EGFR外显子的研究引起了大家的关注。前不久，我们还报道了中山大学肿瘤医院张丽教授团队发表的2篇关于奥希替尼治疗EGFR外显子的研究。让我们来看看TKI治疗EGFR外显子的研究之路。

一、二代EGFR TKI治疗EGFR外显子突变疗效有限

目前美国 FDA 批准的用于治疗 EGFR 外显子 20 突变的第二代 EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等）的总体客观缓解率（ORR）较低，约为 8%。LUX-、3、6 的三项临床试验分析表明，在接受阿法替尼一线治疗的 600 名患者中，75 名（12%）具有罕见的 EGFR 突变，其中 23例如外显子突变。接受一线阿法替尼治疗的23名外显子患者的ORR为8.7%（1.1-28；n=2），中位PFS为2.7个月（ 1.8-4.2），中位OS​​为9.2个月（4.1-14.2）。它提示阿法替尼对外显子突变的疗效有限，不是理想的选择。

在MD数据库中，比较接受相同EGFR TKI治疗的EGFR外显子和整体EGFR敏感突变患者的疗效，结果显示EGFR外显子突变患者的无进展生存期（PFS）显着缩短（mPFS 2个月 vs 14月))。临床上，这类患者迫切需要有效的药物。

奥希替尼作为EGFR外显子（ESMO编号）患者二线和后线治疗的疗效

作为第三代口服、高效、不可逆EGFR TKI，奥希替尼对EGFR和EGFR突变具有选择性，已获批用于EGFR敏感突变患者的一线治疗。奥希替尼在 EGFR 外显子体外模型中具有活性，但尚未得到前瞻性临床研究的验证。这项来自韩国癌症研究小组（LU17-19））的多中心II期临床试验旨在评估奥希替尼对标准化疗失败后EGFR外显子患者的疗效（临床试验编号）。

该研究招募了15名接受奥希替尼治疗的EGFR外显子患者，其中3例（20%）为二线治疗，12例（80%）为三线及以上治疗。患者中位年龄为61岁，女性患者占66.7%。其中，46.7%（n=7）患者病情稳定（SD）。数据截取时3例EGFR外显子M766、A767未知位点-off 仍在接受奥希替尼治疗（SD：12个月、7个月和7个月）患者的中位PFS为3.5个月（95% CI 1.6个月-未达到），中位OS未达到（1年OS率为56.3%），6个月疾病控制率（DCR）为31.1%。

本研究入组患者接受奥希替尼治疗作为后线治疗，80%的患者接受三线或以上治疗。尽管如此，本研究患者的PFS达到3.5个月，1年OS率达到56.3%。目前的研究还在进行中，值得关注其后续的OS结果。

张丽教授团队奥希替尼治疗EGFR外显子初步研究结果喜人

近日，中山大学癌症中心张丽教授团队在BMC发表临床研究，证实第三代TKI奥希替尼可有效治疗EGFR突变。共有 6 名患者参加了该研究。两名患者接受了奥希替尼的一线治疗，其他为二线及后期治疗，其中两名患者在接受奥希替尼治疗前曾接受过其他 EGFR TKI 治疗。结果显示4例（67.7%）部分缓解（PR），2例（33.3%）达到SD，DCR高达100%，安全性良好, 无≥3 级的不良事件为 EGFR 突变患者提供治疗选择。

最近发表在JTO杂志（JTO）上的另一个国内案例显示，奥希替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR突变患者有效。患者经过6个周期的初始标准化疗（培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗）后病情进展，随后进行培美曲塞+贝伐珠单抗维持治疗，使用奥希替尼联合西妥昔单抗耐药，肺原发灶和转移灶缩小达到PR，患者PFS大于 5 个月。

奥希替尼等新药的研究能否给EGFR突变患者带来更多希望？

此外，目前正在研究的EGFR外显子新药包括（）和TAK-788。今年发布的多项关于奥希替尼治疗EGFR外显子突变的研究显示出良好的治疗潜力。随着更大样本的发展和更多的治疗研究，我们期待看到更多更好的数据。从而为提高此类患者的生存获益提供更好的治疗选择。