双肺腺癌IVB期阴性一线治疗2020年1月-2020

先生。韩，男，54岁。主诉为“阵发性咳嗽20余天，左上肢不活动1周”，入院。否认癌症家族史。吸烟史35年，10-20支/天。查体：一般状态不佳，右颈淋巴结肿大，质地坚硬，活动性差，大小约1cm。

图像数据

2019年12月26日胸腹部CT：显示双肺上叶占位性病变，左肺上叶病变大小4.3* 4.2cm，考虑肺癌，伴有纵隔、双侧肺淋巴结转移的可能性大，建议进一步临床检查。考虑到转移的可能性，右侧第四肋骨的骨质破坏。腹部CT显示肝脏多发囊肿。

图1胸部CT示双侧肺上叶肿块及多发性淋巴结肿大

2019年12月26日头颅MRI示：右顶叶转移瘤，约3.9*3.2cm；大脑镰结节结节性强化，需排除转移灶，建议复查。

图 2 脑部 MRI：右顶叶转移

2019 年 12 月 26 日的骨扫描显示：第 4 肋骨破坏，考虑转移。

活检数据

2019年12月25日，右颈淋巴结活检示：腺癌，符合肺源性，ki-67(+30%)，CK20(-)，CK7(+)，(+)，CDX -2（-），TTF-1（+）。基因检测未发现EGFR、ALK和ROS1基因突变。

临床诊断：双肺腺癌IVB期()；分子分型为阴性。

一线治疗

2020年1月至2020年5月，一线治疗接受培美曲塞+卡铂+贝伐单抗+卡瑞珠单抗6个疗程；第一疗程与头部放疗同时进行：/15次。影像学回顾：总体疗效评价为PR，咳嗽消失，右肢不活动消失。

图3 患者经一线治疗后肺部肿块、淋巴结和脑转移灶明显减少

安全分析

治疗期间，患者出现血压升高，0.03 1 级；甲状腺功能5项，垂体5项，心肌酶正常； Ⅲ级白细胞减少，预防性应用细胞集落刺激因子。

一线维持治疗

2020年5月至2020年12月，患者继续接受培美曲塞+贝伐单抗+卡瑞珠单抗维持治疗。

图4 一线维持治疗期间，患者肺部肿块、淋巴结和脑转移灶明显减少

二线治疗

2020年12月14日发现左颈淋巴结肿大，穿刺左颈淋巴结。病理报告：左侧锁骨上淋巴结穿刺组织见低分化腺癌浸润；免疫组化结果显示：Ki-67(+70%)、CK7(+)、TTF-1(-)、A(-)、CK20(-)、CgA(-)、Syn(-)、P40(-)、 CK5/6（少量分散细胞+），P63（-）； NGS基因检测显示没有基因突变。复查PET/CT报告：肺癌放化疗后：1、右上叶椎旁胸膜下不规则肿块，代谢略高，考虑治疗后变化。 2、左肺上叶异常高代谢病灶，考虑到周围型肺癌的残余活动。 3、左右锁骨上下、双侧肺门和纵隔（1L、2L、4L、5组）、左腋窝和左胸小肌后淋巴结。 4、右侧额颞交界区轻度低密度病灶，考虑脑转移，伴有病灶周围水肿，该病灶缺乏代谢，只是治疗后肿瘤活动受到抑制。 5、右侧第4根肋骨被破坏，新陈代谢不高。认为骨转移瘤的肿瘤活性受到抑制。按进展评价，一线治疗PFS为12个月。

患者于2020年12月19日至2021年4月6日接受6个疗程的二线多西他赛+顺铂+贝伐单抗方案，总体疗效评价为SD。

图5 二线治疗期间肺部病变稳定

二线维持治疗

患者于2021年6月开始接受安罗替尼二线维持治疗，目前病情稳定。

图6 二线维持治疗期间，肺部病变稳定

案例总结

中年男性，重度吸烟者，初诊肺癌脑转移，野生型驱动基因，一线治疗应用“培美曲塞+贝伐单抗+卡铂+卡瑞珠单抗”疗效评价为PR，PFS为12个月二线治疗为“多西他赛+顺铂+贝伐单抗”，评价为SD。目前安罗替尼用于二线维持治疗，脑转移稳定，OS已达20个月。

专家评论

这是临床上非常典型的晚期肺癌患者类型，中年男性，重度吸烟者，合并脑转移，常见驱动基因阴性。脑部是肺癌最常见的远处转移部位之一。研究发现，大约20%-65%的肺癌患者在病程中发生脑转移。肺癌脑转移患者预后较差，自然平均生存时间仅为1-2个月，放疗后中位总生存期仅为4-6个月。一旦发生脑转移，患者的生活质量就会很差[1]。由于血脑屏障的存在，在单纯化疗的时代，脑转移瘤的治疗主要以放疗、手术等局部治疗为主。近年来，随着全身治疗的进步，脑转移瘤的控制取得了一些进展。抗血管生成治疗是抗肿瘤药物治疗的重要手段之一，可能在控制脑转移中发挥重要作用。一是从作用机制上说。抗血管治疗的主要目标是阻止恶性肿瘤中新生血管的发育，降低肿瘤内的氧含量，延缓肿瘤的生长；此外，抗血管药物可使脑转移瘤的血管正常化。正常化的血管可能使化学疗法和放射疗法更有效地发挥作用；与大多数化疗药物相比，抗血管治疗旨在抑制内皮细胞增殖，并且可以在不穿过血脑屏障的情况下抑制肿瘤生长[2]。临床研究也证实了抗血管生成治疗在脑转移患者中的应用价值。一项回顾性分析评估了贝伐单抗联合化疗对脑转移患者的疗效和安全性。 71例脑转移患者分为单纯化疗组和化疗联合贝伐单抗组。结果表明，与化疗组相比，贝伐单抗联合化疗组可显着延长PFS和iPFS[3]。其次，抗血管生成疗法在减轻脑水肿症状方面也很有效。研究发现放射性脑水肿和肿瘤性脑水肿的形成与VEGF密切相关。贝伐单抗联合VEGF可阻止VEGF与内皮细胞表面受体结合，减少内皮细胞增殖和新生血管形成，降低血管通透性，减轻脑水肿[4]。因此，对于脑转移患者，尤其是脑水肿患者，原贝伐单抗®可能是一个非常有前景的治疗选择。

因此，对于这些脑转移患者，我们将优先使用抗血管生成联合治疗。该研究还确立了贝伐单抗联合化疗在晚期非鳞状细胞癌一线治疗中的地位。近年来，随着免疫疗法的应用，抗血管生成疗法作为联合伙伴，联合免疫疗法进行了多项研究探索。该研究是首个评估贝伐单抗联合治疗晚期非鳞状细胞癌患者的III期研究，其优异的临床疗效也印证了该联合治疗策略的协同效应。结果显示，在总体人群中，阿特珠单抗+贝伐单抗+化疗的客观缓解率（ORR）达到56.4%[5]。目前，该联合疗法已被NCCN指南推荐用于驱动基因阴性患者的高级一线治疗。在中国，我们开展了多项PD-1 mAb联合化疗的研究，如一项随机III期研究，评估联合化疗一线治疗EGFR/ALK野生型晚期非鳞状细胞癌，并观察到利珠单抗联合化疗可显着降低患者的进展和死亡风险[6]。因此， 是一种 PD-1 mAb，其疗效和安全性均得到证实。对于上述患者，由于有脑转移，属于肿瘤负荷比较大的，我们推荐贝伐单抗联合卡瑞利珠单抗和化疗的应用，达到了PR的效果，PFS为12，这是一个非常好的对具有阴性驱动基因的患者的影响。一线治疗进展后，患者继续接受贝伐单抗联合化疗方案，病情稳定后给予安罗替尼维持治疗。目前，治疗仍在进行中，OS已达20个月。

对于该患者的治疗，值得得出结论，这是一名驱动基因为阴性的患者，抗血管生成疗法和免疫疗法在此类患者的管理中必不可少。在该患者的整个治疗过程中，一直坚持抗血管生成治疗，取得了非常长期的效果。抗血管生成治疗是一种比较成熟的治疗策略，其中最经典的抗血管生成治疗药物是贝伐单抗开发的药物阿瓦斯汀。其晚期疗效和安全性已得到广泛验证。它仍然是先进抗肿瘤治疗策略的重要武器。在免疫治疗时代，贝伐单抗正积极开展联合治疗的研究和探索，其与免疫和化疗的结合显示出协同治疗作用，焕发出新的生命力。

参考文献

1.石元凯、孙燕、于金明等。中国肺癌脑转移瘤诊治专家共识（2017年版）.中国肺癌杂志2017； 20 (1）:1-13.

2. 等。肺水库。 2016年12月；5(6):610-627.

3.,,, 等。水库。 2019 年 11 月 29 日；11:-.

4.于兰等。国际肿瘤学杂志 44.1(2017):4.

5.雷克 M 等人。 2019 年 5 月；7(5):387-401.

6. 等。 WCLC 2019.