奥希替尼耐药后该如何诊治成为关注的焦点？|胸部肿瘤学

靶向治疗耐药的治疗是临床亟待解决的问题。第三代EGFR-TKI奥希替尼的出现，成功克服了第一代和第二代EGFR-TKI使用后出现的耐药突变。西替尼耐药后尚无第四代靶向药物可用，奥希替尼耐药后如何诊断和治疗成为关注的焦点。

在后期线使用对奥希替尼耐药后，现在常见的发现EGFR再突变。根据是否位于同一等位基因，可分为/cis(cis)和()突变，其中cis突变占多数。因此，EGFR//三顺式突变是奥希替尼用于后期耐药最常见的原因之一。

目前尚无特异性靶向药物可以有效克服EGFR//cis突变。化疗已成为主要的背线治疗，但疗效较差。寻找更有效的治疗方法迫在眉睫。近日，中国研究人员在国际知名的呼吸道杂志《 of 》（JTO）上发表了首个关于奥希替尼耐药后/G三重顺式突变的回顾性研究结果。抗生素耐药性解决方案提供了一个重要的思路。

研究计划

2016年1月至2019年9月，接受奥希替尼治疗2个月以上后病情进展的177例EGFR突变患者中，15例为/G三重顺式耐药突变患者。研究的患者。 13 名患者 (87%) 有 EGFR //cis-，只有 2 名患者有 EGFR //cis-，6 名患者 (40%) 也有 TP53 突变。

给药方案分为三组：

①5例患者接受（西妥昔单抗+布加替尼）联合治疗：第1天和第8天静脉注射西妥昔单抗（）/m2，同时口服布加替尼，每日1次，首剂90mg 7 天，如果患者耐受，剂量从第 8 天增加到 90 毫克。每21天进行一次治疗。

② 4例患者接受化疗：每28天为一个周期，顺铂75mg/m2联合培美曲塞/m2或紫杉醇/m2静脉给药。

③ 6 例患者接受贝伐单抗 15 mg/kg 联合化疗。

研究结果与分析

接受布加替尼+西妥昔单抗治疗的5例患者中，部分缓解（PR）3例，疾病稳定（SD）2例，客观缓解率（ORR）为60%，疾病控制率（DCR）为100%。

10例患者接受含铂化疗，1例PR，5例SD，4例疾病进展，客观缓解率（ORR）仅为10%，疾病控制率（DCR）为60%

在数据截止时，接受布加替尼 + 西妥昔单抗治疗的 5 名患者中，3 名患者仍在接受治疗，2 名患者出现疾病进展 (PD) 和无进展时间 (PFS)，中位数为14 个月，明显长于化疗组（3 个月）。

与单独接受化疗相比，同时接受贝伐单抗治疗的患者中位 PFS 几乎没有差异（3.5 个月 vs 3 个月）。

安全性：布加替尼+西妥昔单抗5例患者耐受性良好，主要不良反应为腹泻、甲沟炎、皮疹、食欲下降、乏力、呕吐和肝功能异常等，均为1-2级。

病例报告

上海瑞金医院还报告了一名EGFR/顺式突变肺腺癌患者。接受布加替尼联合抗EGFR抗体西妥昔单抗后，PFS达到9个月，取得了疗效。显着且毒性较小的副作用。这是全球首例布加替尼联合西妥昔单抗对EGFR顺式突变肺腺癌有效的报道。

一名62岁女性肺腺癌患者于2013年5月因胸腔积液入院检查治疗，诊断为IV期肺腺癌。患者接受化疗、第一代EGFR-TKI治疗、第三代EGFR-TKI治疗、布加替尼联合西妥昔单抗治疗，病情稳定。

患者首次接受化疗（2013/5 至 2014/9）），疾病进展。通过基因检测（ARMS-PCR）发现患者携带EGFR外显子19缺失突变（），选择了第一代EGFR。 -TKI药物治疗（2014/9至2016/5）.

疾病进展，基因检测显示第一代 EGFR-TKI EGFR 突变中存在常见的耐药突变。因此，患者开始接受第三代EGFR-TKI药物奥希替尼（9291））。患者在一个月内达到稳定状态，水平迅速下降。无进展生存8个月后，患者左肺下叶出现新病灶，胸腔积液增多，病情进展。

疾病进展后，患者再次进行基因检测，发现EGFR/cis-。患者开始尝试布加替尼（90mg/天）和西妥昔单抗（/月）的治疗方案。治疗1个月后，患者乏力、呼吸困难等症状明显好转，直至2018年水平明显下降。2009年4月病情稳定（PFS为9个月），除此之外无其他不良反应轻度疲劳。虽然患者在2018年4月发生脑转移，但直到2018年9月，患者的胸部病变仍得到良好控制。

基于以上报道，布加替尼联合西妥昔单抗可能是解决第三代EGFR-TKI药物奥希替尼因顺式突变引起的耐药问题的可行方案。

小分子靶向药物的诞生无疑是肺癌治疗的一场革命，改变了肺癌治疗的模式。这项研究是世界上第一个关于布加替尼联合西妥昔单抗与化疗以克服顺式突变诱导的奥希替尼耐药性的真实世界研究。研究发现，布加替尼联合西妥昔单抗方案在PFS和缓解深度方面优于化疗，且不良反应未明显高于化疗。对一线治疗后耐药的有效方法具有重要的临床参考意义。