EGFR、KRAS或BRAF不同的突变，不耐药的被消灭

文丨肿瘤内科

路一尺高，魔道一尺高。

这句话形容肿瘤细胞再贴切不过了。基因组合的多样性和由克隆变异引起的不断变化是复杂的。即使是相同的起源也会演变出不同的突变，如 EGFR、KRAS 或 BRAF。这样的机制无疑为肿瘤细胞提供了巨大的生存优势。

就像适者生存的进化，不抗的被歼灭，抗的偷偷爬上去茁壮成长，甚至变得更加猖獗，这就是第一句话：道高一尺，神通广大是一高。张——有治疗就有抵抗。

尽管EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKIs）的开发已成为治疗的重大突破，即使第三代EGFR TKIs的出现，肿瘤细胞突变和耐药性仍然是棘手的问题。

不仅如此，肿瘤细胞的耐药机制也非常复杂。已发现最常见的获得性耐药机制在外显子20，占初始EGFR TKI治疗获得性耐药的50%~60%，因此，第三代EGFR TKIs-奥希替尼的出现带来了好消息给这些病人。

然而，随后出现了一种新的耐药机制，使奥希替尼耐药。其中一个比较受关注的机制是突变，令人遗憾的是，即使有了第三代药物，几乎所有的患者都会对奥希替尼产生耐药性，因此耐药性是研究人员亟待攻克的问题。

一项研究发现，奥希替尼和吉非替尼的初始联合使用可以预防继发性EGFR突变，这可以启发我们，为了降低耐药性，是否还有其他药物可以与奥希替尼联合形成CP。那么联合治疗或序贯治疗呢？

合作伙伴 1：现有 EGFR TKI 组合

对于我们上面提到的突变，如果是顺式构型，目前还没有靶向药物，如果是反式构型，那么可以使用第一代和第三代EGFR TKI的联合方案。

治疗成功了，但是降低耐药性呢？该组合的优势已在多种易产生耐药性的传染病中得到证实，包括人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒和结核分枝杆菌感染。

目前，奥希替尼和吉非替尼联合治疗最初使用EGFR抑制剂治疗EGFR突变型肺癌仍处于1期试验阶段，这可能会给我们带来好消息，但体外模型等实验无法真正模拟体内微环境，无临床样本数据，联合用药的毒性将成为研究的限制因素。

伙伴2：与其他药物合用

将奥希替尼与其他药物联合使用，包括抗 VEGF/VEGF 受体抗体、激酶 1 抑制剂、间充质-上皮转化抑制剂、MEK 抑制剂、AXL 受体 体内酪氨酸激酶抑制剂和抗 Bcl2/Bcl-xL 药物是也在多个试验中进行评估。

这种联合治疗是有希望的，至少在体外是这样，并且应该会延长奥希替尼的疗效持续时间。

合作伙伴3：化疗药物序贯治疗

奥希替尼联合放化疗可以说对奥希替尼的治疗效果很好。国内也有不少研究显示其有效性，但是化疗药物序贯治疗能否降低奥希替尼的耐药性呢？这是一个案例。

一名 60 岁的 EGFR 外显子 19 缺失肺腺癌患者在耐药 3 年后接受了第一代和第二代 EGFR TKI 治疗，肺样本显示使用奥西替尼发生突变。治疗有效8个月后，肺病再次出现，提示可能对奥希替尼产生耐药性。

他随后接受了培美曲塞、卡铂和贝伐单抗的化疗，之后观察到他的肺部疾病迅速改善，并且该患者在单独化疗的情况下使用奥希替尼得到了很好的控制。已经耐药的肺部疾病。

附图：化疗前后胸部CT图像。 A组患者的肺部病变在8个月后对奥希替尼产生耐药性，橙色箭头表示化疗前的肺部疾病。 B组显示患者的肺部疾病在第一轮化疗后明显改善。

（引自 H , Ooi M , Kim Y H . and in a Non– Cell Lung with EGFR and [J]. of , 2018, 13(11):219-220.)

但他在停止服用奥希替尼后首次患上脑膜癌，在患者脑脊液 (CSF) 中检测到的肿瘤细胞显示 EGFR 外显子 19 缺失，但没有突变。

该患者在停用奥希替尼后立即患上脑膜癌，并且​​其脑脊液中的肿瘤细胞对 EGFR 突变呈阳性这一事实表明，尽管化疗对脑膜癌无效，但奥希替尼仍可能对脑膜癌有效。

因此，研究人员决定继续化疗并重新开始使用奥希替尼。患者再次服药后的几天内，神经系统症状迅速消失，脑脊液中的肿瘤细胞数量急剧减少。

到目前为止，他的颅外病灶已经缩小了至少10个月，并且他的神经系统症状没有恶化，这表明奥希替尼再次对脑膜癌有效。

虽然奥希替尼耐药不会是最后一道防线，但随着研究的深入，针对耐药突变基因的第四代新型EGFR TKI正在研发中，目前前景看好。然而，奥希替尼的有效时间越长，耐药突变出现的时间越晚，个体患者的生存时间就越长，等待最新治疗的希望就越大。

有一天，晚期肺癌患者存活 10 年以上将不再是神话，而是大多数患者都能享受的事情！

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参考资料：

[1] Hwan K M , Min L S , L , 等。我们可以吗？或[J]。的, 2018, 13(7):877-879.

[2] H , Ooi M , Kim Y H .在非细胞肺中使用 EGFR 和 [J]。的, 2018, 13(11):219-220.

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