硝烟弥漫武器耐药，再吃第一代靶向药还管用吗？

抗癌战场充满了火药味。如果先用第三代武器，第一代武器还能用吗？

我们遇到过很多这样的实际案例：对奥希替尼（）耐药的患者进行检测，患者检测到EGFR基因外显子19缺失突变，但没有突变。，基因检测报告建议患者使用一代靶向药物。

很多人可能会问：奥希替尼的第三代靶向药物已经耐药了。第一代靶向药物还能用吗？

目前美国NCCN指南不推荐检测，EGFR阳性肺癌患者直接使用奥希替尼，很多患者在临床上都遇到过这样的疑惑。奥希替尼是靶向药物，也存在耐药性问题。

耐药后检测到的基因突变的主要结果是什么？有没有相应的治疗措施，第三代药是否还可以和第一代药一起使用？

针对这些问题， 为您整理了一篇文章，为您解惑。

EGFR基因阳性突变非小细胞肺癌的第一代靶向药物包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（）和埃克替尼（）；第二代靶向药物有阿法替尼和达克替尼；第三代靶向药物是奥希替尼（）。

有科学家在体外研究了第一代和第三代药物的耐药性，即体外培养表达人EGFR突变的癌细胞，然后用第一代药物易瑞沙和第三代药物奥希替尼观察耐药性。相应的阻力。什么是药物基因突变。

如下所示：

我们可以看到体外培养的癌细胞携带对靶向药物敏感的EGFR基因或突变。如果使用第一代EGFR靶点靶向药物易瑞沙，产生的耐药突变就是EGFR。基因位点，如果使用第三代药物奥希替尼，主要是耐药基因突变，需要注意的是没有突变。

因为奥希替尼本身抑制产生，如果之前不使用易瑞沙，就会受到刺激，那么使用奥希替尼不会导致癌细胞进化突变。

如上图所示，如果患者先使用第一代靶向药物易瑞沙或特罗凯，患者会出现继发耐药基因突变，再使用第三代靶向药物奥希替尼。其出现的依据是，如果这两个基因的突变位点在同一条染色体上，就是所谓的顺式构型，也就是目前没有靶向药物的耐药突变。虽然细胞学检测已经证实可以使用（）与EGFR蛋白药物结合使用。但是，这种用药策略还没有达到临床阶段，药物的可获得性和剂量存在一定的不确定性。使用奥希替尼时最好不要强迫到这一点。

如果先使用奥希替尼，患者的耐药突变可能是突变。这时候，如果使用二代药阿法替尼或者一代药，在基础上就会出现突变，或者突变，后续的随访也可能会出现使用特瑞莎。总之，使用不同的EGFR靶向药物后，触发的耐药基因突变是不同的。

目前有两种方法可以在EGFR阳性肺癌患者中使用奥希替尼：

第一：疾病确诊后，明确是EGFR基因的敏感突变，首先使用的药物是奥希替尼，称为奥希替尼的一线治疗。

第二种：在确认是EGFR基因敏感突变的肺癌后，首次使用第一代靶向药物或第二代靶向药物。当稍后检测到阳性突变时，再次使用奥希替尼。二线治疗称为奥希替尼。

目前关于奥希替尼耐药性的最新研究成果，尤其是奥希替尼一线使用后会出现哪些耐药突变？

2018年欧洲肿瘤学年会的一份报告给出了线索​​：

如上图所示，91例EGFR阳性肺癌患者，一线使用奥希替尼后，对这些患者的耐药原因进行了分子检测，发现主要的EGFR基因突变（7 %)、MET基因扩增（占15%）、突变（占7%）、HER2基因扩增（占2%）、ALK基因融合突变（占1%）、BRAF基因突变（占3%） %)、KRAS突变（占3%）。

请注意：没有证据表明奥希替尼患者在一线使用奥希替尼时会获得 EGFR 基因突变。奥希替尼本身是抑制性的，所以一线使用后奥希替尼的耐药机制不会有这种突变。

上图是一个比较明显的比例，即奥希替尼在肺癌患者一线治疗中产生的耐药基因突变主要是MET基因扩增等，但基因突变的频率并不是很高。这与奥希替尼的二线使用有些不同。

如上图所示，一线使用奥希替尼的耐药机制比二线使用奥希替尼的耐药机制更简单。而且，研究发现，无论是一线使用还是二线使用都会产生一些常见的基因突变，如突变、MET基因扩增等。二线奥希替尼可能有小细胞肺癌转化和肺鳞癌转化的可能。目前尚无奥希替尼一线用于肺癌亚型转化的报道。

2018年10月的欧洲肿瘤学年会上报道了一线奥希替尼耐药的分子机制，但根据循证医学的理念和逻辑，奥希替尼一线治疗后推荐使用其他靶向药物。临床专家。

如上图所示，这是吴一龙教授发表的综述报告。如果患者在一线使用奥希替尼耐药，通过相应的基因检测，如 或MET 基因扩增，确认耐药基因突变，则可以使用其他靶向药物进行对照。如果只是耐药基因突变，患者可以使用标准的TKI药物，即第一代靶向药物易瑞沙和特罗凯。并且如果患者在下一代靶向药物期间再次出现，他们可以再次接受奥希替尼治疗。

最后给大家总结一下：

一线使用奥希替尼，二线及后续使用奥希替尼的耐药基因突变相同，也不同。但需要注意的是，一线使用奥希替尼时不会出现EGFR基因突变，这也是未来可以使用一代靶向药物的原因。一线奥希替尼耐药的常见突变包括MET基因扩增和突变等，耐药后的治疗策略需要根据相应的耐药基因突变，采用相应的靶向药物进行控制。

癌度，陪伴癌症患者抗癌每一步！

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参考：

1、 K, et al., of as in -Line。J. 2018 年 7 月；13(7):915-925.

2、 SS。of to -line：来自 III 的数据。在：ESMO 2018；，：20, 2018.。