“靶向轮换”相信不少患友、阿法替尼轮换

相信很多患者都听说过“定向轮换”。这是基层抗癌先锋在靶向药物匮乏的时代探索的一种用药方法，即在靶向药物产生耐药性之前，主动轮换到另一个靶点。希望能达到延缓耐药的目的。这种用药方法不同于常规的序贯用药方法，效果不佳，引起了很大的争议。“定向轮换”是行不通的，最后还需要证据。当时条件有限，没有办法开展相关研究。现在，两项“靶向轮换”的前瞻性临床研究终于在WCLC 2020会议上发表。有针对性的轮换”提供了证据。

一线奥希替尼-阿法替尼轮换

我们知道，奥希替尼耐药后HER2/3高表达并发生突变，阿法替尼可能会抑制这些基因异常，而阿法替尼耐药后，可能发生近50%的突变，而奥希替尼则可以抑制突变。基于此，日本研究人员开展了奥希替尼-阿法替尼轮换一线治疗的II期临床研究，期望通过轮换策略，让这两种药物在不增加毒性的情况下，抑制对方的耐药突变。

图1 奥希替尼与阿法替尼轮换的临床前研究，两药联用可抑制耐药突变

这项名为 /Alt 的研究是一项单臂 II 期临床研究，招募了未接受全身治疗的 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌患者。入组患者接受 80mg 奥希替尼 8 周，然后轮换至 20mg 阿法替尼 8 周，再至 80mg 奥希替尼 8 周，依此类推，直至患者疾病进展或出现无法耐受的不良反应。本研究中阿法替尼的起始剂量低于日本人认为可以耐受的常规40mg，根据以往日本研究数据降低了阿法替尼的起始剂量。

该研究的主要终点是 1 年无进展生存 (PFS) 率。预期的 1 年 PFS 率为 77%，60% 置信区间的下限设定为 64%。

从 2018 年 11 月至 2019 年 2 月，招募了 46 名患者进行研究治疗。由此产生的一年 PFS 率为 70.18% (60%CI: 63.9%-75.59%, 95%CI: 54.22 % -81.48%)，未达到主要终点。虽然没有达到终点，但 63.9% 的 60% 置信区间的下限非常接近预设的阈值 64%。

客观缓解率 (ORR) 和一年生存率 (OS) 分别为 69.6% (95% CI: 54.2%-82.3%) 和 93.48%（95% CI：81.13%-97.85%）。基线（与 HER3 结合的配体）水平与疗效无关。

最常见的治疗相关不良反应（ ）（任何级别的百分比，3 级的百分比）是腹泻（73.9%，4.3%）、皮疹、痤疮（63.0%, 2.2%) 和甲沟炎 (52.2%, 0%)。5 例患者出现肺炎，均接受奥希替尼治疗。

图2 一线奥希替尼-阿法替尼轮换研究设计

日本的奥希替尼-阿法替尼研究虽然没有达到预定目标，但接近且安全性非常好，轮换治疗的1年PFS率和OS率与一线相当奥希替尼治疗。研究数据相似，轮换导致过早耐药的可能性不大。当然，我们更感兴趣的是，产生耐药性的患者会出现哪些耐药突变？这仍在评估中，我们期待未来的研究结果。

二线奥希替尼-吉非替尼轮换治疗

奥希替尼耐药后可能发生突变和突变丢失。澳大利亚研究人员假设奥希替尼-吉非替尼轮换可能会延缓这些耐药突变的出现，因此他们开展了单臂 II 期临床研究来检验这一假设。

该研究包括在接受 1/2 代 EGFR 靶向药物治疗后出现继发性突变的晚期 EGFR 突变非小细胞肺癌患者。入组患者首先接受 80 mg 奥希替尼 8 周，然后轮换至吉非替尼剂量 4 周。奥希替尼 80 mg 剂量，持续 4 周，以 4 周间隔依此类推，直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。疾病进展后，可选择奥希替尼治疗或其他治疗方案。在每个 28 天周期的第 1 天和第 3 个和第 4 个 28 天周期的第 15 天收集血样。主要终点是 1 年 PFS 率。

图3 二线奥希替尼-吉非替尼轮换研究设计

从 2017 年 9 月到 2019 年 6 月，招募了 47 名符合条件的患者：63% 为女性，55% 为 60 岁以上；96% 的患者 ECOG 评分为 0-1；67% 的患者发生突变，31% 的患者发现突变，4% 的患者出现罕见的 EFGR 突变或复合突变。23% 的患者存在脑/软脑膜转移。

结果 1年PFS率为38%（27%~55%），中位PFS为9.2个月（7.2~13），中位治疗失败时间（TTTF）为 9.4 个月（7.6 到 13）。ORR 为 40%（19/47，95% CI 28 到 55%）。轮换是可行的，只有 1患者因治疗副作用停用吉非替尼，前6个月内仅2例患者需要中断治疗，均与治疗无关。最常见的3-4级不良反应为头痛和恶心，各发生2例，死亡1例在研究治疗期间因肺部感染而被判定与治疗无关。

二线奥希替尼-吉非替尼轮换治疗的中位 PFS 与奥希替尼单药二线治疗相差不大。没什么大问题。对患者的分析正在进行中，预计将公布耐药突变研究的结果。

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旋转可能需要更精确

在探索“靶向轮换”的时代，我们对EGFR靶向药物的耐药机制了解有限，缺乏动态、无创的基因检测方法。相对较高的耐药突变用于选择轮换药物。日本和澳大利亚的靶向轮换研究结果表明，这种靶向轮换方式并没有起到延缓耐药性的作用。幸运的是，这样的轮换并没有加速耐药性的到来。

这种固定的目标旋转实际上不够准确。我们知道奥希替尼耐药突变非常复杂，不存在显性耐药突变。如果想换一种固定的药物，可以抑制大部分耐药突变。这显然是不现实的，而且一、二代靶向药物的耐药突变虽然比较简单，但只有不到50%是突变，一半以上不是。提前更换奥希替尼可能无效。肿瘤细胞的信号通路非常复杂。通过旋转两个固定的靶向药物来绕肿瘤细胞并不容易。

图4 奥希替尼耐药后基因异常，深蓝色为一线治疗，浅蓝色为二线治疗

现在我们有了无创检测技术，可以动态监测肿瘤的基因变化，这为我们根据肿瘤基因变化主动调整用药创造了条件。当然，目前受限于高成本，常规用于肿瘤监测还没有普及，但前途一片光明。

一般患者不应随意“靶位轮换”

根据目前的证据，“靶向轮换”不会延缓耐药，当然也不会加速耐药，但这是在严谨的临床研究中得出的结论。在现实世界中，一些不法毒贩为了卖更多药而轻描淡写的“定向轮换”，很可能会加速耐药性。这些毒贩提倡快速换药，几天甚至几小时就换一种药。这与临床研究不同。我们知道，这些口服药物要发挥作用，需要达到一个稳定的血药浓度，并维持一段时间，这意味着他们需要继续服药。在日本和澳大利亚的一项有针对性的轮换研究中，一种药物给药4-8周，以确保药物达到稳定的血药浓度并发挥作用，而毒贩则主张快速轮换，肿瘤暴露于低浓度药物，肿瘤细胞不能死亡，而是由这些低浓度的药物，最终会加速多药耐药。总之，除非患者参与临床研究，否则不建议自行“靶向轮换”。

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参考：

1.FP14.16 - 2 with and for - with EGFR- 非细胞肺 (/Alt )。WCLC 2020

2.P76.64 - 和 - EGFR-a ().WCLC 2020