EGFR突变肺癌的精准诊疗进步，晚期肺癌患者的诊疗策略

早期、局部晚期和晚期治疗策略探讨。

2020年6月17日，“行万里行，成就在肺”——精锐快递大会线下线上成功举办。会议邀请福建省肿瘤医院林根教授担任会议主席，与多位肺癌领域专家学者合作，聚焦非小细胞肺癌（）的热点研究和课题——从早期到晚期，从循证到统计，分享肺癌最新前沿进展。

林晓燕教授：

EGFR突变高级一线治疗的优化管理

首先，福建医科大学附属医院林晓燕教授分享了晚期EGFR突变肺癌患者不同亚型的细分，以及针对细分人群的诊治策略。

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EGFR突变肺癌精准诊疗进展

随着诊疗的不断精准化，靶向治疗为晚期EGFR突变患者带来了显着的益处，尤其是第三代EGFR-TKI奥希替尼的出现，改变了EGFR-TKI的无进展生存期（PFS）从第一代开始治疗。第二代的8-14.7个月提高到全人群的18.9个月，获得了美国国家综合癌症网络（NCCN）和美国癌症研究中心等权威指南的认可。欧洲医学肿瘤学会 (ESMO)。顶级推荐。

EGFR靶向治疗也可以向更精细、更高效的方向发展，进一步提高疗效。在EGFR突变中，突变是最常见的两种亚型，占所有突变的95%。突变存在明显的蛋白质组和基因组差异，患者也表现出不同的生物学和临床特征，因此常被视为两种不同的疾病。在临床实践中，需要针对不同亚型的EGFR突变选择合理的治疗方案。

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突变种群的诊断和治疗策略

第二代EGFR-TKI与第一代TKI一线治疗人群的III期临床试验数据分析显示，第二代EGFR-TKI单药治疗并未达到预期疗效。在 LUX-Lung 7 试验中，突变亚组的 PFS（12.7 个月 vs 11.0 个月）和总生存期（OS：30.7 个月 vs 2）< @6.4 个月）没有从阿法替尼治疗中受益。在 1050 试验中， 在突变亚组中具有 PFS 获益（1<@6.5 个月 vs 9.2 个月），但并未转化为 OS 获益（34.@ >1 个月 vs NR)。

然而，第三代TKI奥希替尼改变了这种情况。在一线治疗试验中，亚组PFS超过20个月（21.4个月vs11.0个月），患者疾病进展或死亡风险下降57%。这种 PFS 益处转化为 OS 益处，奥希替尼亚组的中位 OS 约为 42 个月，死亡风险降低 32%。

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TKI联合治疗也是EGFR突变晚期肺癌患者常用的治疗策略，但根据目前公布的临床III期试验数据，尚无证据支持该策略在突变人群中的疗效。在厄洛替尼 + 雷莫芦单抗联合试验中，突变亚组的 PFS 益处（19.6 个月 vs 12.5 个月）并未转化为 OS 益处（NR vs NR，HR 0.@ >834.7@>. 在厄洛替尼+贝伐单抗联合治疗的试验中，突变亚组有显着的 PFS 获益，但未能转化为 OS 的获益。

综上所述，在突变患者中，二代EGFR-TKI并未达到预期疗效，现有证据不支持TKI联合治疗，而奥希替尼脱颖而出，一线治疗PFS超过20个月。

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突变种群的诊断和治疗策略

与传统化疗相比，第一代 EGFR-TKI 可延长 PFS，但不会改善突变患者的 OS。二代/三代TKI中，阿法替尼不能延长患者的PFS和OS，达克替尼可以延长PFS但不能延长OS，奥希替尼只能延长PFS，但疗效可能相对较好。

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对现有临床研究数据的荟萃分析表明，突变患者可能从 TKI 联合治疗中获益更多。与其他 TKI 相关治疗相比，吉非替尼联合以培美曲塞为基础的化疗或联合奥希替尼可能对患者的获益最大。另外，对比第一代/第二代/第三代EGFR-TKI一线临床III期试验的安全性数据，可以看出第一代的不良反应发生率和剂量调整比例奥希替尼的一线治疗较低。

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讨论点

关于EGFR突变晚期患者的细分治疗，福建医科大学第一附属医院王日雄教授和福建省肿瘤医院郑晓斌博士进行了精彩的讨论：

楚谦教授：

盘点EGFR-TKI治疗耐药新进展

华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授从EGFR-TKI治疗后耐药的角度，分享了第三代TKI靶向治疗后的耐药机制和应对策略。

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第三代EGFR-TKI的不同作用机制和疗效

与第一代和第二代TKI相比，属于第三代EGFR-TKI的奥希替尼在药物母环的化学结构上进行了“重新发明”创新，实现了对药物的高效抑制和高选择性。突变，从而为一线治疗树立了新的标杆。在该研究中，奥希替尼治疗实现了前所未有的18.9个月的PFS，与对照组相比显着延长了PFS2，实现了EGFR-TKI治疗的首次OS获益。

但奥希替尼一线治疗也会引起耐药性。目前的临床反应是改变化疗药物，深入了解耐药机制有望进一步改善患者的预后。

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奥希替尼治疗耐药机制研究

EGFR-TKI的耐药机制可分为EGFR依赖性耐药和独立耐药。前者主要包括EGFR扩增、三重突变、EGF过表达以及下游RAS和RAF突变，如第一代和第二代EGFR-TKI。耐药性主要是EGFR突变。独立耐药，主要包括向小细胞肺癌的转化，以及FGFR/MET/HER2扩增、下游PI3K(,)、mTOR突变等旁路激活，如一、二代TKI耐药，较为常见的是MET和HER2扩增。

从研究中91例患者的分析来看，奥希替尼的一线耐药机制是最常见的c-MET扩增，其次是突变，此外还有HER2扩增、/RAS突变等旁路激活机制。一线治疗以获得性EGFR突变为主，例如突变。

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克服奥希替尼耐药性的策略

针对不同的耐药机制，EGFR-TKI联合新药打破耐药性的临床探索也在进行中。首先，最常见的 c-MET 扩增耐药，通过激活 EGFR 非依赖性磷酸化然后激活下游 PI3K/AKT 通路导致耐药，是绕过 EGFR-TKI 作用的旁路耐药机制。

初步研究表明，EGFR-TKI+MET抑制剂对此类耐药的治疗具有一定的疗效。在第一代TKI吉非替尼+MET抑制剂（）治疗的II期研究中，c-MET扩增耐药患者的客观缓解率（ORR）达到47%，c-MET蛋白高表达（IHC 3+ ) 患者 ORR 为 32%。

在奥希替尼联合 MET 抑制剂 () 二线治疗有进展和 MET 突变的 EGFR-TKI 患者的 Ib 期研究中，第一/二代 EGFR-TKI 治疗进展（突变阴性）+ MET 扩增的 ORR 为阳性患者为 46%，奥希替尼进展 + MET 扩增阳性患者为 25%。

双特异性抗体也可用于解决 c-MET 扩增抗性。新型EGFR-cMET双特异性抗体JNJ-372在I期临床研究中治疗58例奥希替尼耐药患者的ORR为28%，显示出初步疗效，患者包括/CMET扩增/EXON突变等多种情况。

奥希替尼治疗后EGFR依赖性耐药主要是由于突变耐药，对于不同的突变时机以及突变是顺式还是范式，需要采取不同的应对策略。

讨论点

关于EGFR-TKI治疗耐药相关最新进展的分享，福建省福州肺科医院谢强教授与山西省中医院刘丽坤教授讨论分享：

陈伟勇教授：

局部深度治疗的探索与争论

基于传统不可切除的局部晚期治疗策略，成都市第七人民医院陈伟勇教授分析了EGFR突变患者放化疗联合EGFR-TKI的治疗前景。

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不可切除的局部晚期疾病患者的当前治疗方式

我国约有四分之一的肺癌患者被诊断为 III 期（局部晚期），他们中的大多数可能已经失去了最佳的手术治疗机会。以往此类无法切除的Ⅲ期患者的标准治疗是根治性同步放化疗，是国内外权威指南和共识一致推荐的标准治疗方案。还是不满意。

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免疫治疗联合同步放化疗开启III期肺癌治疗新时代

放化疗与免疫治疗相结合具有协同机制。放疗可通过多种机制激活机体抗肿瘤免疫反应减少远处扩散，辅助免疫治疗和化疗，协同发挥抗肿瘤作用。联合治疗的生存获益已被大规模临床研究证实。

该研究是第一个成功使用免疫疗法联合放化疗的 III 期临床研究。同步放化疗后，患者接受PD-L1抑制剂维持治疗，3年OS率达到57%，中位OS​​和PFS均有。比安慰剂组有显着改善。

维持治疗的疗效已通过真实世界数据验证，但可能不适用于 EGFR 突变患者。该研究不要求患者进行驱动基因检测，仅入组了45名EGFR突变患者，与EGFR阴性患者相比，这些患者从免疫治疗中获益显着。

作为 PD-L1 阳性、EGFR 突变初治、晚期治疗的单一疗法的 II 期临床试验由于缺乏疗效而失败。此外，来自-010/-057/OAK等研究的亚组数据也表明免疫疗法可能不适合EGFR突变的患者。

除了疗效不佳之外，在EGFR突变患者中使用PD-1抑制剂的安全性问题也不容忽视。因此，在2019年III期多学科诊疗专家共识中，大部分专家（72.5%）不推荐EGFR突变患者在放化疗后接受免疫治疗作为维持治疗。综上所述，EGFR等驱动基因阳性的不可切除的Ⅲ期肺癌患者，需要寻找新的途径优化治疗，进一步改善预后。

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放疗联合TKI为治愈带来新希望

与联合免疫治疗类似，同步放疗或放化疗联合EGFR-TKI也有协同作用，如放疗破坏血脑屏障，增加TKI进入脑内；TKI可以增加EGFR突变癌细胞对放疗等的敏感性。

发表在2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上的研究数据显示，与同步放化疗相比，EGFR-TKI+同步放疗可以显着延长EGFR突变患者的PFS。回顾性分析还显示，在既往 EGFR-TKI 治疗后局部进展的患者中，EGFR-TKI+同步放疗也可以延长疾病进展时间（TTP：21.7 个月 vs 1<@6.0个月））和 PFS（21.3 个月 vs 1<@6.0 个月）。

2020年ASCO年会上，对367例中国局部晚期EGFR突变不可切除患者的回顾性分析显示，放疗联合EGFR-TKI一线治疗显着提高了患者生存率，中位随访时间为35.在 7 个月时，患者的总体中位 PFS 和 OS 分别为 1<@6.9 个月和 55.4 个月。与同步放化疗相比，放疗联合EGFR-TKI显着提高了患者的PFS。相关（HR 0.49；95%CI 0.36-0.67；P

奥希替尼获批后，同步放化疗+奥希替尼维持治疗也进行了临床探索。奥希替尼具有独特的优势，能有效抑制EGFR-TKI敏感和耐药突变。交出良好的临床研究数据。基于此结果，奥希替尼已被众多国际和国内临床实践指南推荐，其在不可切除的III期患者中的应用前景也备受期待。未来，该研究将招募200名CRT后的局部晚期患者，探讨奥希替尼维持治疗对EGFR阳性不可切除的III期患者的治疗价值。

讨论点

福鼎市立医院邱文斌教授和泉州第一医院李晓峰教授结合临床经验对本次分享进行了精彩的探讨：

刘哲峰教授：

靶向药物辅助治疗时机探索

解放军总医院第一医学中心刘哲峰教授带来了2020年ASCO年会最新数据，分享了早期辅助靶向治疗相关研究成果。

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从辅助化疗到辅助靶向的转变

约30%的患者在初诊时有机会接受手术治疗，但术后复发和患者死亡是一大问题。2004年至2006年IALT//的三大临床研究证明，术后辅助含铂化疗可为患者带来显着的OS获益，确立了辅助化疗的地位，但患者复发或死亡的风险仍然较高，临床急需新的术后辅助治疗。

近年来一些临床研究尝试了培美曲塞+顺铂、辅助化疗+贝伐单抗等辅助方案，但均未取得临床获益。但对于EGFR阳性患者，EGFR-TKI在晚期一线治疗中的成功以及第三代TKI奥希替尼疗效的显着提升，提示辅助靶向TKI治疗的可能性。

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辅助靶向治疗早期探索经验

辅助靶向 TKI 治疗的早期探索并非一帆风顺。例如，在吉非替尼的BR19研究中，由于未筛选人群，只有15名患者出现EGFR突变。最终，吉非替尼与安慰剂的疗效无差异，研究提前终止；厄洛替尼研究虽然试图筛选人群，但最终失败了，因为使用的方法是 IHC 或 FISH，而不是 EGFR 突变状态。

在 2017 年 ASCO 年会上发表的研究确实证明了 EGFR-TKI 辅助治疗的名称是正确的。本研究的设计借鉴了以往的经验，具体包括筛选后风险较高的EGFR突变阳性患者（II-IIIA/N1-N2)，治疗方案采用TKI单药辅助，无更长的联合化疗，该研究成功达到主要终点，在2017年ASCO年会上公布的初步结果显示，吉非替尼组的无病生存期（DFS）达到28.7个月，明显好转比对照组长春 18.0 个月 + (VP)；2020 年 ASCO 年会上公布的 80 个月随访数据，更新 DFS 数据为 30.8 个月 vs 19.8 个月，

2020年ASCO年会公布了该研究的最终成熟OS数据，吉非替尼组和VP（长春瑞滨+顺铂）对照组分别为75.5个月和62.8个月。尽管没有达到统计学上的显着差异，但 OS 也延长了大约 13 个月，这反映了吉非替尼获益的趋势。

事后分析显示，较长的辅助吉非替尼使用（超过 18 个月）与更大的 OS 获益相关（HR=0.38, 95% CI 0.22-0.66），以及患者是否接受后续治疗以及后续治疗的类型也与 OS 获益相关。

研究结束后，厄洛替尼专门针对IIIA期EGFR突变阳性患者的EVAN研究也取得了成功。因此，基于这两项研究，EGFR-TKI辅助治疗于2019年正式进入中国指南，推荐EGFR突变阳性+临床N2患者术后辅助TKI靶向治疗（II级推荐+1B类证据）。

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三代TKI提前入局，研究数据势不可挡

在晚期患者的一线治疗中，疗效极佳的第三代EGFR-TKI奥希替尼在辅助靶向治疗方面也备受关注。但奥希替尼研究结果公布的早，远远超出了所有人的预期。

2020 年 4 月 10 日，阿斯利康宣布，由于奥希替尼在 EGFR 突变阳性辅助治疗中的压倒性疗效，出于伦理考虑，这项名为“研究”的标题将提前揭盲，以允许安慰剂患者交叉使用。更有效的奥希替尼。该研究的具体数据将在2020年ASCO年会上公布。该研究在 II-IIIA 期患者的 DFS 主要终点中实现了惊人的 HR 0.17，这是迄今为止最知名的 TKI 辅助治疗。人力资源价值；IB-IIIA 期患者的次要终点的 DFS HR 也为 0.21，表明该研究对整个人群有益。

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该研究的亚组分析表明，所有患者亚组均具有显着获益，且获益方向相同。其中，既往接受过辅助化疗的IIIA期患者的DFS获益更显着，DFS HR分别为0.18和0.12。在 OS 数据方面，奥希替尼组患者的 2 年 OS 率为 100%，与安慰剂组相比，奥希替尼组患者的死亡风险降低了 60%（HR 0. 40.7@>，但是由于OS的成熟度只有5%，提前揭盲，后续OS会受到很大影响。

在安全性方面，辅助奥希替尼具有良好的安全性，中位暴露时间为 22.3 个月，3 级或以上不良事件 (AE) 的发生率为 20%，但所有 3 个等级及以上的AE小于2%，总体发生率超过10%的AE主要为腹泻、甲沟炎和皮肤干燥。

总体而言，该研究证实辅助奥希替尼治疗可显着延长早期EGFR突变阳性患者的DFS。替尼显着受益。然而，该研究也留下了一些未解决的问题——例如奥希替尼是否可以预防中枢神经系统（CNS）转移等远处转移，以及辅助治疗耐药后应采取何种治疗策略。如何看待和解读靶向辅助治疗的OS数据？

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讨论点

中国科学院大学宁波华美医院饶创洲教授和福建省肿瘤医院张龙峰博士就本次分享进行了精彩的讨论：

梁飞教授：

研究的统计解释

复旦大学附属中山医院梁飞教授从统计学和实验设计的角度对该研究进行了深入解读。

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在研究设计中，为什么选择 DFS 作为主要终点？

以往EGFR-TKI辅助治疗的研究表明，患者的OS受到后续治疗的显着影响，患者的OS往往超过5年。如果以OS作为主要研究终点，整个研究的观察时间可能会超过10年，并且需要非常大的样本量。

因此，虽然 OS 仍然是评估肿瘤药物临床获益的金标准，但在临床研究中经常使用替代终点，如 DFS 和 PFS。研究表明，DFS 是一个非常好的 OS 替代终点。在患者个体层面，DFS的延长可以预测OS的延长；在研究的整体层面上，DFS的HR与OS的HR相关，DFS的HR与OS的HR相关。结果可以预测 OS 的 HR 结果。然而，这项研究是基于对化疗时代随机对照试验（RCTs）的分析，在EFGR-TKI辅助治疗时代，DFS是否仍然是OS的一个非常好的替代终点存在争议。

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解释研究的 DFS 结果

在2020年ASCO年会上发表的研究结果显示，辅助奥希替尼在DFS的HR结果方面非常突出，这在III期临床研究中是史无前例的，而且疗效并没有随着时间的推移而下降。奥希替尼的趋势意味着奥希替尼不仅延缓了复发的发生，而且显着降低了复发的发生率，让更多的患者达到临床治愈。

先前研究中 DFS 的 HR 为 0.56，但这并不意味着患者的肿瘤复发/进展发生率在整个随访期间降低了 44%。以手术后辅助化疗对照组的数据为参考，可以分析两项研究中TKI辅助治疗组患者的实际复发率。当两项研究的对照组数据成熟度相近时（55% vs 53%），研究中奥希替尼组的DFS发生率低于研究中TKI靶向治疗组的48%。 11% 对 53%）。59%），表明奥希替尼确实降低了患者的复发率。

目前奥希替尼组的DFS数据尚不成熟，但可以通过一些换算公式来推断奥希替尼辅助治疗的中位DFS。根据外推结果，预计奥希替尼辅助治疗的中位DFS可达80个月，将超过研究中治疗组的OS，但数据成熟可能需要3-5年时间。

该研究的亚组分析结果显示，辅助奥希替尼在各亚组均显示出显着疗效，亚裔和非亚裔患者的获益高度一致，突变亚组也观察到显着差异。功效，其中突变亚组具有更突出的功效。

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研究OS的预测

2020年ASCO年会上，公布了数据成熟度仅为5%的研究极早期OS结果：奥希替尼组两年OS率为100%，患者死亡风险为比安慰剂组低 60%，但最终能否获得统计学上显着的 OS 益处取决于许多因素。

首先是研究设计本身。假设在 OS 数据成熟度为 50% 时进行最终 OS 分析，对应的 OS 事件数为 245，OS 的 HR 需要达到 0.79 才有统计学差异。假设对照组的中位OS为70个月，奥希替尼辅助治疗组的OS需要延长19个月。OS是否存在统计学差异不仅与疗效有关，还与样本量密切相关。

后续线治疗的效果也会对 OS 产生显着影响。研究中不同随访治疗方案的 OS 差异明显。如果进展后再次使用EGFR-TKI治疗，治疗组和对照组患者的中位OS均可超过5年，明显优于其他后续治疗。

综合以上因素，可以预测研究中辅助奥希替尼的 OS 获益：

讨论点

福建医科大学第二附属医院徐天文教授和福建省肿瘤医院姜侃医生对本次分享内容发表了个人看法：

总结

最后，担任会议主席的福建省肿瘤医院林根教授对会议进行了总结。林教授指出，会议就EGFR突变阳性患者的早期、晚期和晚期患者的治疗相关知识进行了精彩的讨论。以奥希替尼为代表的新型EGFR-TKI、靶向治疗的新方案和临床实践的新模式有望进一步提高患者的治疗效益并克服治疗耐药性，TKI联合方案的治疗也有待改进。深入研究。EGFR靶向治疗仍有很大的提升空间，未来患者将有更多受益机会。

专家简介

林根教授

博士，福建省肿瘤医院胸肿瘤科副主任医师。中华医学会肿瘤学分会肺癌组成员、中华医学会肿瘤学青年委员会委员、CSCO患者教育专业委员会副主任、CSCO青年专家委员会常务委员、CSCO免疫治疗专家委员会委员、中国抗癌协会化疗专业委员会委员、中国抗癌协会青年理事会常委、肺癌专业委员会常委、福建省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员、福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会，