【癌度日报】EGFR基因突变对肺癌的“度”过去

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一、EGFR基因突变位点

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（）约占所有肺癌的80%。目前，晚期的标准治疗是含铂双药化疗。然而，化疗药物对提高晚期患者生存率的作用有限。在非小细胞肺腺癌中，EGFR基因的突变频率非常高，尤其是在亚洲不吸烟的女性患者中。对EGFR基因的突变位点及相应的靶向药物也进行了明确的研究。

图1：EGFR基因突变位点及药物指导

如上图所示，EGFR基因常见的突变位点发生在1号外显子8、19、20和21，其中19号外显子的非移码缺失突变约占45%，21号外显子的点突变占40-45%，这两种突变称为常见突变。其他突变称为罕见突变。需要注意的是，EGFR基因有药物敏感突变，即突变后可以使用靶向药物，也有耐药位点，即突变对靶向药物耐药（例如，突变是耐药位点，约占突变频率的50%）。

二、第一代EGFR靶向药物

如果基因检测发现EGFR常见突变位点，即19外显子非移码缺失，或21外显子错义突变，可以考虑使用第一代EGFR靶向药物，即Gene () )、厄洛替尼 () 和埃克替尼 ()。当然，这并不意味着这些基因突变位点的存在就一定有效。也可能存在其他耐药位点，如下游KRAS、BRAF等激活突变，以及HER2、c-MET等基因突变引起旁路激活。因此，当患者选择接受EGFR基因检测时，最好系统地做所有常见的突变基因。一是避免漏检非EGFR突变，二是筛选那些耐药基因突变。 ,如果出现耐药基因突变，使用靶向药物收益不大，反而会耗费大量药物成本。

在药物选择方面，EGFR基因突变患者应该选择哪种靶向药物？一项针对台湾 1122 名患者的研究表明，厄洛替尼在疾病控制率、中位 PFS 和中位 OS 方面比吉非替尼具有更好的生存获益：65. 8% 和 58.9%，< @4.6 个月和 3.6 个月，10.7 个月和 9.6 个月。两者的区别不是那么明显，厄洛替尼的副作用比吉非替尼大很多。

在脑转移的非小细胞肺腺癌患者中，特罗凯的血脑屏障穿透率更高，因为厄洛替尼具有更高的血脑屏障通透性和更高的血浆暴露浓度。厄洛替尼的比例高于吉非替尼，所以厄洛替尼在脑脊液中的浓度最高，靶点集中在颅内转移灶（见图2））。因此，对于脑转移患者，使用厄洛替尼。它是首选。埃克替尼虽然结构与厄洛替尼相似，但需要每天服用3次，峰谷浓度波动较大。厄洛替尼只需每天一次，厄洛替尼具有半衰期、治疗浓度和生物利用度。最好的是厄洛替尼。厄洛替尼的缺点是副作用比较大。

图 2：厄洛替尼和吉非替尼的脑脊液浓度和血脑屏障通透性。可以看出厄洛替尼明显优于吉非替尼，但吉非替尼也有进入大脑的能力。

让我们看一下 Plos One 的一项研究，该研究分析了长达 14 年前的一些临床研究，对四种 EGFR 靶向药物：易瑞沙、特罗凯、 或阿法替尼 (2992）) 进行了统计，阿法替尼是第二代EGFR TKI，不可逆抑制剂，具有EGFR和HER2两个靶点，特别是针对HER2突变引起的EGFR TKI耐药。笔者对相关临床数据进行总结和预测，得出四种TKI靶向药物均有效的结论，但厄洛替尼和阿法替尼更有效，但皮疹、腹泻等副作用较多。见下文：

图3：四种EGFR TKi的疗效和副作用比较

三、EGFR 罕见突变和阿法替尼

吴一龙教授领导的课题组对中国肺腺癌患者使用阿法替尼进行了研究，发现阿法替尼对治疗某些类型的EGFR基因罕见突变有效。的患者受益更好，但其他突变类型的活性较低。此外，对于有突变和外显子20插入突变的患者，阿法替尼也没有得到很好的控制。这些患者不如标准化疗有益。因此，使用第一代EGFR靶向药物一年以上，即发生突变概率较高的患者，应慎用阿法替尼，应使用已获批上市的奥希替尼。

图 3：使用阿法替尼治疗 EGFR 基因的罕见突变位点可以更好地受益

四、对第一代EGFR靶向药物的耐药性

一般来说，EGFR基因的第一代靶向药物特罗凯、易瑞沙和凯美特都有耐药时间。产生抗药性的主要原因是突变，突变的概率在60%左右。一般来说，这个突变位点可以使用已经上市的靶向药物奥希替尼（）。是阿斯利康推出的第三代EGFR TKI。当然，并不是所有的耐药原因都是EGFR基因突变。其他耐药原因包括c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF激活等，部分患者已转化为小细胞肺癌，如下图所示。

图4：第一代EGFR TKI获得性耐药的分子机制

对于如何解决EGFR耐药的问题，这应该是对症下药。下图是笔者参考一些大牌的文献和文章的应对策略。关键是要首先找出耐药性的原因，采取针对性的治疗措施。如果出现，应使用奥希替尼，如果出现其他突变引起的耐药，应考虑联合治疗，或参加相应的临床试验，寻找入组机会。

图5：第一代靶向耐药的原因及应对策略

五、奥希替尼耐药

奥希替尼是阿斯利康的第三代靶向 EGFR-TKI，对突变诱导的耐药性具有出色的反应率。在两项临床试验中，奥希替尼对阳性患者的客观缓解率（ORR）分别为 57% 和 61%。 2015年11月FDA批准上市，在美国的治疗费用约为8万元/片。 6月份，该药还在中国进行临床试验，但未获批。然而，一些患者已表现出对该药物的抗药性。经过基因组测序，发现主要突变位点在EGFR基因中（见下图）。如果和在不同的染色体上，则称为反式配置，患者可以通过第一代和第三代EGFR-TKI的组合（如特罗凯联合奥希替尼）来控制，但如果患者被测基因突变显示On同一个染色体，也就是顺式构型，目前还没有可以控制的靶向药物。患者可穿插化疗、抗血管生成靶向药物，适当间隙。靶向药物可以再敏化。

图6：EGFR基因和基因配置决定后续用药方案

除奥希替尼耐药外，还有c-MET扩增、小细胞肺癌转化、下游KRAS或BRAF基因激活等，具体治疗措施与图5类似。但目前主要产生耐药性的原因仍然是突变。需要说明的是，只有应用二代基因测序技术才能识别and的配置，使用或数字PCR无法明确确定配置。对于外形一般、顺构型的患者，建议尽量停止一、三代合用，以免对肿瘤施加过大的选择压力，随访难度较大。

六、关于传说

期刊中的一份文件显示，在模型小鼠实验中，使用西妥昔单抗（）可以控制由此产生的奥希替尼耐药性。本参考文献是我查阅和引用的第十篇参考文献，感兴趣的朋友可以看看。但除了这份文件，几乎没有关于它的报道。而且，该文档没有解释and的配置，即小鼠中的and是顺式还是反式。

图 7： 在小鼠身上的测试数据

另外，我们可以观察到，单独的肿瘤对小鼠没有控制作用（图中蓝柱），无论是否存在，只有联合才能显示肿瘤在小鼠体内缩小了当然，这种收缩无论是否存在都是可观察到的（图中红色柱子），似乎两种靶向药物存在相加效应。而且，本文档中的研究只包括了几只小鼠（5只小鼠与联合使用），这些数据需要后期验证，距离临床阶段还有很长的路要走。也有传说该药因严重副作用被制药公司停产。

值得关注，但只是偶尔。这种化合物距离使用还有很长的路要走，但我本人很期待看到 是否会对患者起作用？和的哪个配置？但是，这项研究似乎没有相关的临床试验，也没有可靠的数据可供参考。

（本文为《癌症度数》原创文章，转载需授权并注明作者和出处。）

参考资料：

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