EGFR突变非小细胞肺癌，国产PK进口，三种TKI谁更优秀？

随着奥希替尼获批一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌，EGFR肺癌治疗进入第三代TKI时代，生存时间创历史新高一线药物的OS估计为5年。近期，随着国内外肿瘤学会议的召开，国产第三代药物逐渐崭露头角，国产阿维替尼和奥美替尼都产生了不错的数据。国产PK进口，三个TKI哪个更好！今天来对比一下吧。

关于药物

() 是第三代口服、不可逆的 EGFR 靶向药物。作为阿斯利康的明星药，早在2017年3月就在中国获批为二线治疗药物，当时的注册审批周期仅为7个月，创下了中国进口药速度的纪录。市场。也是唯一纳入中国医保的第三代EGFR-TKI药物。它于8月31日在中国获批为一线治疗药物，从提交申请到正式获批仅用了10个月。进入临床后，挽救了一大批耐药肺癌患者。近日，奥希替尼以其一线绝对优势再次在中国获批用于EGFR阳性肺癌患者的一级治疗。定位的顺序模式被打破。开启三代TKI时代。

阿维替尼(,)是杭州埃森医药研究有限公司自主研发的第三代EGFR靶向药物，针对EGFR敏感突变(,)和突变。 2014年9月获得国家CFDA和美国批准。FDA临床批件。 2015年，阿维替尼分别在中国和美国启动I期临床研究，成为第一个在中国进入临床研究并同时在美国开展临床研究的自主创新药。目前处于II期临床试验阶段。

奥美替尼是豪森药业研发的具有自主知识产权的新型第三代EGFR-TKI，可不可逆、选择性地抑制EGFR敏感突变和EGFR耐药突变。通过药物结构的创新设计，避免了非选择性代谢物的产生，更容易突破血脑屏障，对脑转移患者仍有效。

甲磺酸奥美替尼的分子结构

国内EFGR-TKI如阿维替尼、奥美替尼等报道的临床数据均针对第一代TKI后耐药患者，公布的结果为早期试验结果，OS、PFS等尚未公布发表。作为第三代TKI，奥希替尼在一线和二线均有阳性结果，并且延长了生存期。三种药物的疗效如下所示。

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药物疗效比较

一、奥希替尼二线和一线数据审核

研究：前线

该试验招募了 556 名肺癌患者，均为 EGFR 敏感突变，随机分为两组：一组直接使用，每天 80mg；另一组是对照组，使用易瑞沙（）或特罗凯（）。

无进展生存期（PFS）：使用 9291 的患者 PFS 高达 18.9 个月，而对照组的 PFS 仅为 10.2 个月，几乎翻了一番9291.其中，对于脑转移患者，9291组的PFS高达15.2个月，而对照组仅为9.6个月。 9291表现出很强的进入大脑的能力。总生存期（OS）：8 月 9 日，阿斯利康宣布该试验正式取得了积极的 OS 结果。

在缓解率（ORR）方面：使用9291的患者缓解率为80%，疾病控制率为97%，即273名可评价患者中，仅有3名出现肿瘤进展；对照组有效率76%，疾病控制率92%。总的来说，这两组在效率上是差不多的，只是略有优势。

基于该研究，国家食品药品监督管理总局批准奥希替尼作为EGFR+非小细胞肺癌患者的一线治疗药物。

研究：二手数据

在 III 期试验中，419 名具有继发于第一代 EGFR-TKI 耐药性突变的非小细胞肺癌患者入组，并接受奥希替尼作为二线治疗。其中，116 名患者有基线脑转移。结果显示，在46例可测量病灶的肺癌患者中，奥希替尼的颅内客观缓解率（ORR）明显优于化疗，分别为70% vs 31%，是化疗的2倍以上！在无进展生存期（PFS）方面，两组均为11.0：4.2个月。在所有脑转移人群中，奥希替尼组的中位 PFS 比化疗（培美曲塞 + 铂）组长 4.3 个月（8.5m vs 4.2m）。

此外，在116例脑转移患者中，奥希替尼组CNS进展发生率为15%，低于化疗组24%，新发CNS病灶数较低（11% 对 22%）。 %）。可见，奥希替尼对稳定脑部病变、阻止其进展有显着效果。且奥希替尼组≥3级不良反应较化疗组少，安全性较好。

二、阿维替尼二线疗效略低，血脑屏障通透性较弱

2016年12月，埃森药业介绍了阿维替尼I/II期剂量递增和临床扩展试验对阳性突变非小细胞肺癌患者的安全性、抗肿瘤活性和II期推荐剂量的疗效和安全性数据第一代EGFR-TKI治疗耐药后。

研究结果显示，除50mg BID剂量组外，所有剂量组均取得显着疗效，共有158例患者可评价，ORR为42%。在 BID 和 BID 剂量范围内，ORR 和 DCR 分别为 50% 和 90%。 BID 剂量组共有 48 名患者入组，ORR 和 DCR 分别为 52% 和 94%。 BID 是 II 期试验的推荐剂量，可空腹或随餐口服。

良好的安全性。最常见的副作用为：腹泻、皮疹、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高，绝大多数不良事件为 1 级或 2 级。3/4 级副作用小于 3%，没有导致死亡的不良事件发生了。

16例脑转移患者中，9例肿瘤病灶明显缩小30%以上，客观缓解率（ORR）达到56.3%。 5例患者病情稳定，占31.3%，总体疾病控制率（DCR）为87.5%。中位无进展生存期和中位总生存期分别为 247 天和 536 天。 7例脑转移患者的颅内病灶无进展生存期为142天，5例脑转移患者的血液和脑脊液分析显示阿维替尼的血脑屏障通透性为0.046%至0.@ >146%。结果表明，阿维替尼对颅外或颅内病变均有良好的抑制作用，但药物的血脑屏障通透性较弱。

会议公布了阿维替尼治疗非小细胞肺癌的II期临床研究结果。在以推荐剂量（BID）接受阿维替尼治疗的 200 多名受试者中，90% 的靶病灶缩小，ORR 为 52.2%，DCR 为 88.0%，中度 Bit DOR < @7.6 个月。安全性数据显示，接受阿维替尼治疗的受试者报告的不良事件主要为 1 级或 2 级，最常见的 3/4 级药物相关不良事件为 ALT 升高（7.0%）、AST 升高（4.8%)、腹泻 (4.4%)。

三、奥美替尼二线疗效与奥希替尼相当，但颅内缓解率略低，毒性略高

会议公布了国产第三代EGFR TKI奥米替尼（HS-）在EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌二线治疗中的II期研究结果。该试验包括来自中国大陆36个地区（189名患者）和台湾（55名患者）的244名患者。整个患者组的中位治疗时间为 9.5 个月。中位随访时间为 4.7 个月，独立审查委员会评估的结果显示 ORR 为 68.4%，DCR 为 93.4 %。

ORR亚组分析显示，奥美替尼在脑转移患者中也显示出良好的治疗效果。基线时有脑转移的患者的 ORR 为 61.5%，无基线脑转移的患者的 ORR 为 72.6%。影像学还证实了奥米替尼对脑转移患者的疗效。治疗后6周和12周可观察到脑转移瘤明显缩小甚至消失。

安全性方面，3级及以上治疗相关AE发生率为20.9%，药物相关严重AE发生率为10.2%。 2% 的患者因 AE 减量，其中 4 例因 AE 导致药物相关死亡。

将本次呈现的数据与奥希替尼的II期临床结果进行比较，在客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）方面，奥希替尼的结果与奥希替尼相当。西替尼可比，但脑转移控制能力不如奥希替尼，3级及以上不良反应发生率也高于奥希替尼，但预计国产第三代EGFR-TKI会表现出色更好。

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第三代EGFR-TKI竞争激烈，总结要点

(1）国内研究成果尚处于初级阶段：国内第三代EGFR-TKI报告均为短期疗效结果，仅限于ORR和DCR，略显不足。因为大家知道EGFR靶向药物的疗效基本不低，但短期疗效的确认已经喜人，但最终还是要看PFS和OS的远期疗效能否提高，以及期待国产三代OS和PFS的报道。

(2）布局需加速：奥希替尼一线获批打破传统1、2、3序贯局面，进入三代首创时代-线直连，各种使用方法都可以，但未来有望是面向OS的三代统一时代，因此国产三代药要加快一线的研究进度，努力跟上与布局。

(3）综合疗效来看，三代三代TKI药物的二线疗效均优秀，阿维替尼略弱。

(3）三个第三代EGFR TKI的颅内控制非常好，其中奥希替尼的颅内控制最好。这个对于EGFR突变的肺腺癌易发生脑转移的患者来说仍然是非常有价值的指标，期待产品结构调整后疗效的升级。

(4）毒副作用方面，奥美替尼略高的3级及以上不良反应有点令人不快，期待后期数据或剂量改进。

好药的竞争将惠及患者和公众。期待更多新药新数据！

参考资料：

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