靶向治疗和化疗相比有许多优点，术后的患者可以接受术后靶向

与化疗相比，靶向治疗有很多优势。主要优点是口服方便，毒副作用小。患者术后能否进行靶向治疗，目前的研究主要集中在EGFR信号通路上，多项研究表明EGFR突变的患者术后可以接受靶向治疗。

上海肺科医院放射科徐庆华

近年来，在辅助靶向治疗（ ）、EVAN等领域对EGFR敏感突变的早期研究均取得了积极成果。

-1104() 研究是一项随机、III 期、前瞻性临床研究。将 222 例 EGFR 敏感突变晚期 II-IIIA 患者接受完全手术切除，随机分为吉非替尼（口服，qd）治疗或标准含铂双药化疗，顺铂联合长春瑞滨（NP）4 个周期。主要终点是 ITT 人群的无进展生存期 (DFS)，次要终点包括总生存期 (OS)、3 年和 5 年 DFS 率以及 5 年 OS 率。

最终研究结果显示，在ITT人群中，吉非替尼组和化疗组的3年DFS率分别为39.6%和32.5%； 5年DFS率分别为22.6%和23.2%；中位 DFS 分别为 30.8 个月和 19.8 个月（HR=0.56, P=0.001）。在 ITT人群中，靶向治疗组和化疗组的中位OS分别为75.5个月和62.8个月（HR=0.92，P=0.674），虽然差异无统计学意义，但辅助靶向治疗的 OS 优于辅助化疗，两组 OS 的绝对差值接近 13 个月，两组 5 年 OS 率分别为53.2% 和 51.2% (P=0.784）。在 EGFR 敏感突变的早期患者中，术后辅助吉非替尼治疗改善了 DFS，但不会转化为操作系统的好处。

EVAN研究是一项前瞻性、开放标签、随机、对照、多中心II期临床研究，旨在评估厄洛替尼与顺铂联合长春瑞滨（NP）方案对EGFR突变阳性IIIA期完全切除术后辅助治疗的疗效和安全性入组患者在R0切除后随机分为两组：实验组每天口服厄洛替尼，最长2年；对照组接受4个周期的常规剂量NP化疗。该研究的主要终点是2年DFS率，次要终点包括DFS、OS、安全性、生活质量（QoL）和探索性分子标志物分析。

结果显示，在 ITT 人群中，厄洛替尼组的 2 年 DFS 率显着提高：厄洛替尼组为 81.35%，NP 为 44.62%组，P <0.001。与 NP 组相比，厄洛替尼组的 DFS 显着延长，中位 DFS 分别为 42.41 个月和 20.96 个月（HR=0.268，P <0.001）.厄洛替尼组和 NP 组的中位 OS 分别为 84.2 个月和 61.1 个月（HR =0. 318, 95%CI：0.151~0.670)，5 年 OS 率为 84.8% 和 51.1%。安全性方面，本研究的安全性与以往的晚期肺癌研究一致，厄洛替尼组和NP组药物相关严重AE的发生率分别为8%和1%。6.@ > 3%，安全性可以接受。

该研究是一项多中心、随机、开放标签的 III 期临床研究。共有 322 名 II-IIIA 期患者入组。 R0切除后不进行化疗，按照1:1随机分组，随机分为埃克替尼组或辅助化疗组（长春瑞滨/培美曲塞+顺铂）。克替尼治疗时间为 2 年。主要研究终点是 DFS。结果显示：在疗效方面，埃克替尼治疗组的中位DFS为46.@>95个月，标准辅助化疗组为22.11个月（P<0.@ >000 1）;两组3年DFS率分别为63.88% vs 32.47%。组显着低于标准辅助化疗组；埃克替尼组3级及以上AE的发生率为4.49%，标准化疗组为59.71%。埃克替尼用于EGFR敏感基因突变患者术后辅助治疗的疗效优于标准辅助化疗，可显着延长患者的DFS，安全性更好。

这是一项随机、双盲、III 期临床研究，旨在评估奥希替尼（n=339） 和安慰剂辅助治疗（3 年）的疗效和安全性（n=343） ). 主要终点是II-IIIA期患者的研究者评估的DFS；次要终点是IB-IIIA期患者的DFS、2年/3年/4年/5年DFS率、安全性等。在 2020 年 ESMO 大会上，该研究发布了最新研究结果，在 470 例 II-IIIA 期患者中，与安慰剂组相比，与奥希替尼相比，II-IIIA 期患者的中位 DFS 显着提高，中位 DFS 为两组分别未达到和 19.6 个月（P<0.001，HR =0.17），将疾病复发或死亡的风险降低了83%。在总人群（IB-IIIA，682 名患者）中，奥希替尼组的中位 DFS 也显着优于安慰剂组，两组的 2 年 DFS 率分别为 89% vs 52%。所有患者好处无论是否使用辅助化疗，后续辅助奥希替尼的疗效均优于辅助化疗，且对既往接受过辅助化疗的患者获益更显着。

基于以上研究，2021年版I-IIIB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南对肺癌术后辅助靶向进行了规范：

1.IA期EGFR突变阳性IA期患者肿瘤完全切除后定期随访，不推荐辅助靶向治疗（1类，推荐）。

2.奥希替尼可考虑作为肿瘤完全切除后EGFR突变阳性的IB期患者的辅助治疗（1A类推荐，推荐）。

3.具有EGFR突变阳性的IIA和IIB期患者，肿瘤完全切除后推荐使用EGFR-TKI[奥希替尼（1A类证据）、吉非替尼（1B类证据）或EK（1B类证据） ] 辅助治疗（一致推荐）。

4.对于 EGFR 突变阳性的 IIIA 和 IIIB 期患者，建议在完全切除肿瘤后使用 EGFR-TKI [奥希替尼（1A 类证据）、吉非替尼（1B 类证据）、Eck（1B 类证据）或厄洛替尼（2类证据）]辅助治疗，首选奥希替尼辅助治疗（一致推荐）。

指南没有规定手术后靶向药物使用的持续时间。用于研究的药物使用期限为三年，EVAN和研究的期限为两年。有学者认为，EVAN研究中厄洛替尼治疗2年，使IIIA期5年OS率达到84.8%，足以证明第一代TKI治疗2年充足的。关于肺癌术后直接靶向或化疗，有学者认为，EVAN研究结果表明，完全切除术后IIIA期患者可受益于术后直接辅助靶向治疗，无需先行化疗。但在亚组分析中，既往接受过辅助化疗的患者获益更显着（HR=0.10.5@>，这是否说明术后辅助化疗后辅助奥希替尼治疗？患者会更好）是未来一种新的辅助治疗模式。

对于一般情况较好的II-IIIA期EGFR突变年轻患者，笔者认为术后辅助化疗后靶向治疗可能是更合适的治疗选择；对于患者来说，手术后直接选择靶向治疗可能更合适。对于IB期患者，考虑到术后复发概率小，奥希替尼治疗后PFS的HR仍超过50%，笔者认为接受全身化疗后是否需要立即进行奥希替尼治疗仍有待商榷。