中山胸部微创论坛12年来坚持呈现最精彩的学术盛宴

顺应时代发展潮流，号召责任担当，2010年11月5日至7日，复旦大学附属中山医院胸外科举办了首届中山微创胸科论坛暨内镜研究研讨会。不忘初心、砥砺前行，中山乳房微创论坛12年来坚持呈现最精彩的学术盛宴。与智者同行，用整体的眼光去分析和看透人生的希望。第十三届中山胸科微创论坛暨2022中山胸科肿瘤多学科国际论坛于5月9日-14日成功举办。

会议期间，医脉通有幸采访了复旦大学附属中山医院徐松涛教授，与我们分享了早中期()辅助治疗的应用现状和研究进展。

徐松涛教授

复旦大学医学博士

复旦大学附属中山医院胸外科，上海市老年病中心胸外科主任医师

国际肺癌研究协会会员()

中华医学教育协会肺癌医学教育专业委员会委员

上海市中西医结合学会胸外科专业委员会委员

福建省医学会胸外科分会会员

参与制定非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识（2021)；手术治疗专家共识（2019)；诊疗指南（201< @8)；肺叶切除术后胸管管理指南和术后机械通气管理指南（2017)

医脉通：针对围手术期早期和中期的靶向治疗，需要检测哪些“靶点”，中国患者有哪些可用的治疗方案？

徐松涛教授：随着一系列随机对照研究结果的发表，早中期肺癌的围手术期靶向治疗已经相对成熟。除了研究，研究，甚至研究，研究和研究都取得了积极的结果。基于研究结果，埃克替尼辅助治疗II-IIIA期EGFR突变肺癌已获国内NMPA CDE批准。对于第三代EGFR TKI，根据研究结果，国内NMPA CDE和美国FDA均已批准IB-IIIA期EGFR突变肺癌的辅助治疗。目前正在进行的其他驱动基因突变肺癌辅助治疗的临床研究包括一项比较术后辅助治疗的全球多中心RCT研究，以及一项比较恩沙替尼术后辅助治疗的全国多中心研究。

根据“中国肺癌高峰论坛”专家共识的建议，术后应检测具有可及治疗方案的常见驱动基因，包括EGFR突变、ALK融合、ROS1融合、RET融合、NTRK突变、和BRAF突变，其中EGFR突变和ALK融合尤为重要。

围手术期免疫治疗方面也有多项临床研究成果发表，如术前新辅助免疫治疗联合化疗的研究，以及术后辅助免疫治疗的010和-091研究。获得了积极的结果。因此，除靶向治疗相关基因检测外，还应常规检测PD-1和PD-L1表达状态，以预测辅助免疫治疗的效果。对于有条件的患者，术后二代测序（NGS）检测除了常见的驱动基因外，还可以检测是否存在影响疗效的伴随突变。

EVEN 研究和随后的研究分析表明，伴随突变可能影响 EGFR 敏感突变患者术后辅助治疗的疗效。伴随突变的检测可以帮助制定术后辅助治疗的最佳策略，例如化疗和靶向治疗是否结合或有取舍。

对于中国患者，术后辅助靶向治疗已纳入常规临床实践。埃克替尼和奥希替尼已获得术后辅助靶向治疗的适应症，目前已上市。和治疗选择。埃克替尼的适应症是EGFR敏感突变II-IIIA期患者的术后辅助治疗，奥希替尼适应症是EGFR敏感突变IB-IIIA期患者的术后辅助治疗。其他靶向药物，如艾乐替尼或恩沙替尼（靶向ALK）和（靶向ROS1））尚无围手术期适应症，但已获得晚期患者一线治疗。因此，对于疑似残留病灶或复发的患者和术后转移，这些方案可作为抢救治疗或一线治疗。

一脉通：EGFR是One中最经典的靶点。 EGFR TKI 也已成为晚期 EGFR 敏感突变患者的标准疗法。根据研究，第三代EGFR TKI奥希替尼也推荐用于IB-IIIA EGFR敏感突变的患者。 EGFR TKI的应用场景越来越多，对于早中期使用过EGFR TKI的患者，疾病晚期是否可以使用同一种药物？如何为患者选择更好的治疗方案？

徐松涛教授：术后辅助靶向治疗前时代，常规推荐术后淋巴结转移患者术后辅助化疗。约半数患者术后1-2年内出现复发和转移，说明术后辅助化疗疗效较差。

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目前第一代EGFR TKI的临床研究表明，术后辅助治疗，无论是埃克替尼还是埃克替尼，使这些淋巴结转移患者的复发时间增加近一倍，即约半数患者会复发直到手术后三到四年。对于第三代EGFR TKI，还不确定能推迟多久，因为疗效显着，目前复发的患者不到一半。但根据世界建立的预测模型和以往晚期肺癌研究的数据，超过一半的患者在奥希替尼辅助治疗后复发的时间估计要推迟到六到七年以上，超过了第一代EGFR TKI。综上所述，术后辅助靶向治疗可显着延缓患者复发。

第一代EGFR TKI辅助治疗的数据表明，虽然复发明显延迟，但总生存期并未明显延长，虽然有生存获益趋势，但无统计学差异。第三代EGFR TKI尚未统计，能否延长总生存期尚不确定，但从预测模型来看，很有可能最终会延长总生存期。从疗效上来说，第三代EGFR TKI无疑更为有效。同样，奥希替尼的应用场景也更多，因为该研究纳入了IB期患者，而第一代EGFR TKI研究并未纳入IB期患者。 现有数据表明，只有奥希替尼对 IB 期患者的术后辅助靶向治疗有效。对于IB期患者，奥希替尼的DFS HR达到0.39，即复发风险降低61%。第一代EGFR TKI一般使用两年，第三代EGFR TKI是三年，因为疗效更好，复发时间晚，术后辅助治疗的安全性也更好。 .使用时间更长 长期治疗相对更耐受。如果副作用严重，不能耐受长期治疗。

对于术后辅助靶向治疗有进展的患者，可能会出现两种情况。一是治疗期间两三年出现进展，这显然是疗效不佳的标志。这发生在第一代和第三代 EGFR TKI 中，但非常罕见。如果出现这种情况，很明显原来的术后辅助治疗药物不能用于后续治疗，必须考虑换药。首选是组织转移，检测耐药基因突变，然后根据检测结果进行治疗。

1例患者EGFR TKI治疗后出现脑转移，切除脑转移后检测到ALK融合突变。后来用艾乐替尼治疗，治疗效果很好。因此，根据基因检测结果决定后续治疗是优先建议。如果无法进行组织活检，也可以考虑液体活检，但血液活检的敏感性较低。如果进行了无条件活检并且无法确定耐药突变，则在耐受的情况下始终可以使用化疗作为治疗选择。

第二种情况比较常见，辅助治疗两三年后的一段时间，可以是6个月、1年、2年甚至更久，有复发或转移。研究表明，术后吉非替尼辅助治疗，大约在停药后1～2年，是复发转移的高峰期，其中脑转移占较高比例。后续分析和研究表明，在这种情况下，检测到耐药突变的概率非常低。研究表明，只有 5% 的人会产生耐药性突变。研究、EVEN研究、研究都表明，在这种情况下，继续使用原有的辅助靶向药物仍然有效，后续治疗时间和有效治疗持续时间与晚期肺癌一线治疗的结果相似在这种情况下，如果分子检测无条件，停止辅助靶向治疗后复发，可以继续使用原辅助靶向药物。奥希替尼目前数据较少，但也推荐使用。

在最新的ESMO共识中，对于术后靶向辅助治疗，使用奥希替尼治疗停药后复发是推荐之一。在我看来，原来的治疗方案是更好的方案。

医脉通：根据您的临床经验和相关研究进展，早中期患者围手术期靶向治疗与化疗相比有哪些优势？

徐松涛教授：辅助靶向治疗的优势非常明显，可以概括为：更高效、更安全、更精准、更方便、更便宜。首先是效率更高。与化疗相比，第一代EGFR TKI术后复发时间增加一倍，与第一代EGFR TKI相比，第三代EGFR TKI术后复发时间增加一倍。因此，与化疗相比，辅助靶向治疗显着延缓了复发。我相信在未来我们会看到辅助靶向治疗延长总体生存期。但这并不意味着不需要化疗。该研究以化疗为主，可根据患者具体情况进行选择。辅助化疗的生存获益不多，一般为5%。在2006年发表的荟萃分析中，已经确定了辅助化疗的生存获益，而辅助靶向治疗的生存获益可能更多，而且两者针对身体状况叠加。在允许患者的情况下，疗效可能有1+1≥2的可能性。

其次，它更安全。每个人都害怕化疗。化疗后的胃肠道反应，比如恶心，主观上是非常痛苦的，很多人还会出现白细胞减少和免疫力下降。衰退、感染、脱发。辅助靶向治疗的安全性远优于化疗。术后辅助化疗严重不良反应发生率非常高（30%-50%），不良事件发生率为80%-90%。第一代 EGFR TKI 在 20% 到 30% 的时间内会出现严重的 3 级或更高级别的不良事件。值得称道的是，第三代EGFR TKIs的疗效和安全性均优于第一代药物，三级及以上不良事件少于20个。因此，这种更有效和更安全的药物在用作长疗程的辅助治疗时，患者的耐受性更好。该研究的后续分析表明，术后辅助治疗三年后生活质量没有（统计学上显着）受损，因此更安全。

第三个优势是更精确。效率和安全其实是建立在一个更精确的前提之上的。 EGFR敏感突变的发现是现代肿瘤学的重大成果之一，在更精准的前提下可以更高效、更安全。

第四个更方便。第一代和第三代EGFR TKI都是口服药物，化疗需要住院、静脉注射，可能导致静脉炎。还需要持续的血液监测来监测严重的骨髓抑制。

最后一个优点是便宜。靶向药物上市时，价格非常昂贵。奥希替尼刚上市时，每月的治疗费用约为5万元。现在价格是原价的1/10，每月费用在5000元左右。如果你以后加入医疗保险会更便宜。第一代EGFR TKI埃克替尼进入医保，患者负担会更轻。如果使用进口药物，化疗药物并不便宜。如果使用进口培美曲塞（1个疗程），费用在1万到2万元左右。更重要的是，化疗的效果远不如第三代EGFR TKI，而且一旦复发，会给患者带来很大的心理和经济压力。如果使用第三代EGFR TKI，五年内可能不会复发，应该看到延迟复发时间对降低总成本的贡献值。