Entrectinib在ROS1阳性非小细胞肺癌中的作用机制

《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2021）》将恩曲替尼作为一线治疗的3级推荐，其主要原因是恩曲替尼在既往开展的3项2期临床研究（STARTRK-1、STARTRK-2以及ALKA-372-001）中表现出鼓舞人心的疗效，并且克服了克唑替尼在CNS中抗肿瘤活性较差，容易出现CNS耐药的不足，在脑转移患者中显示出了更好的疗效。根据STARTRK-1、STARTRK-2以及ALKA-372-001研究的汇总分析（以下简称“汇总分析”），在基线有/无CNS转移的患者中，恩曲替尼取得了相似的的客观缓解率（ORR），分别为62.5%以及69.5%。

　　基于恩曲替尼独特的全身疗效，及在ROS1+NSCLC 的CNS转移中优异的效果，CSCO NSCLC专家组一致建议：对于CNS转移、耐药或潜在CNS转移风险的患者，临床医生可为患者提供可选择、可替代的治疗方案，故将恩曲替尼纳入ROS融合阳性NSCLC患者一线治疗的3级推荐。目前，恩曲替尼已在中国开展相关研究，期望其能在中国人群中显示出与全球人群一致的疗效，将它在《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2021）》中的推荐由3级提升至2级，乃至1级的推荐。

　　回顾研发历程，恩曲替尼真正立足于解决临床上未被满足的需求。由于既往治疗药物的CNS治疗效果难以令人满意，科学家着重开发具有良好颅内穿透能力的化合物，并将目标锁定在恩曲替尼。恩曲替尼良好的血脑屏障穿透能力，得益于它是一种弱P-糖蛋白（P-gp）底物，不易被P-gp泵出CNS,使颅内的药物浓度，特别是脑脊液中，呈现出与外周血相似的浓度，从而达到颅内、外病灶一致的ORR.

　　基于良好的血脑屏障穿透能力，研究者在恩曲替尼相关临床研究中预设了颅内ORR、颅内缓解持续时间（DOR）以及颅内无进展生存期（PFS）作为次要终点，并通过直接评估颅内病灶变化，呈现恩曲替尼的颅内疗效。根据汇总分析结果显示，基线存在CNS转移的ROS1阳性NSCLC患者的颅内ORR达到52.2%，其中具有可测量病灶的患者的ORR可达79.2%，中位DOR为12.9个月，中位PFS为12.0个月，显示出良好的颅内疗效。

　　此外，由于传统的扫描技术仅能检测到分辨能力范围内的病灶，CNS中的微转移灶难以被发现，并持续生长达到具有临床意义的尺寸。恩曲替尼不仅能有效控制CNS转移病灶，其对于CNS转移风险也具有潜在的保护效果。根据汇总分析显示，在105例基线无CNS转移的患者中，仅3例患者（2.9%）发生了CNS进展。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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