AliqopaCopanlisib的机制和用途

滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma,FL）是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma,NHL）。在NHL中，发病率仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymlchoma,DLBCL），具有易向DLBCL转化、缓解后复发率高等特点。临床症状主要为淋巴结肿大、体重下降、发热、夜间盗汗及皮肤瘙痒等。西方国家FL占NHL患者的22%～35%，在中国所占比例较西方国家偏低，约为NHL患者的8.1%～23.5%，我国发病率有逐年增加的趋势。

　　《中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南（2013年版）》推荐，对于1级和2级的I～II期FL患者，目前临床上已有足够多的证据支持受累野放疗（involved field radiationtherapy,IFRT）作为标准治疗。对于III～IV期FL,免疫化学治疗是目前国内外最常选择的治疗模式，8个疗程的利妥昔单抗（R）联合化疗方案已经成为国内外初治的首选标准方案。遗憾的是无论采用何种诱导免疫化疗，患者经过一段缓解期后均可能出现复发。

　　2017年9月14日，美国食品与药品监督管理局（FDA）加速批准拜耳医药公司磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）抑制剂库潘尼西（商品名： ALIQOPA）上市，用于至少接受过两次全身治疗的成人复发性FL治疗。

　　PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，位于众多重要信号通路的关键性信号位置，是PI3K/AKT/mTOR信号通路的上游分子，其异常激活可引起一系列反应，从而影响细胞周期调节、细胞凋亡、DNA修复、血管生成、细胞代谢等过程，是诱导FL发病机制中的重要途径之一。

　　PI3K根据其结构和底物的特异性不同可分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型3类。其中，Ⅰ型PI3K是目前研究最深入、最广泛的亚型，其与肿瘤的关系也最为密切，已成为肿瘤治疗的重要靶标。Ⅰ型PI3K由调节亚基p85和催化亚基p110组成，根据p110所结合的亚基不同又分为ⅠA型和ⅠB型。ⅠA型PI3K催化亚基包括p110α、p110β、p110δ；ⅠB型PI3K催化亚基主要为p110γ。调节亚基p85含SH2和SH3结构域，可与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。

　　库潘尼西作为PI3K抑制剂，对α、β、γ和δ的半数抑制浓度（IC50）分别为0.5、3.7、6.4和0.7 nmol·L-1，因此库潘尼西是一种针对α和δ亚型的靶向药物，抑制P13Kα和P13Kδ亚型活性。同类药物伊德利塞（Idelalisib）靶向针对P13K的δ亚型，可明显提高难治复发FL患者的缓解率；度维利塞（Duvelisib）靶向针对γ亚型。库潘尼西通过靶向抑制PI3Kα和δ亚型，从而抑制恶性B细胞趋化所介导的B细胞受体（B-cell receptor,BCR）信号通路和CXCR12以及淋巴瘤细胞株NFκB等几条关键的细胞信号通路。此外库潘尼西可诱导肿瘤细胞凋亡和抑制原发性恶性B细胞株增殖。

　　库潘尼西应避免与CYP3A强诱导剂（如利福平、卡马西平、苯妥英钠等）和抑制剂（如克林霉素、利托那韦、地尔硫卓、葡萄柚汁等）合用，若必须与CYP3A强抑制剂合用，则应将库潘尼西剂量调整为45mg.

　　库潘尼西推荐剂量为60mg,静脉输注1h,28 d为一周期，在第1、8和15天给药。病情恶化或不能耐受时停药。发生不良反应时需进行剂量调整或停药。库潘尼西为冻干粉，输注前需用无菌0.9%氯化钠溶液复溶和稀释，不推荐其他溶媒，4.4mL复溶，轻微震摇输液小瓶30 s至冻干粉溶解，得复溶液浓度为15mg·mL-1.分别抽取4、3和2 mL复溶液到100mL 0.9%氯化钠溶液中配制质量为60mg、45mg和30mg的稀释液。复溶液和稀释液可保存在2℃～8℃24 h,输注前恢复至室温。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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