洛拉替尼在ALK阳性肺癌一线治疗中的有效性和安全性如何？

肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症，主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大类型。非小细胞肺癌占85%以上，这其中20%的患者属于I/II期可手术切除，80%属于III/IV期晚期或不可切除患者。近十年来，随着精准医疗的快速发展，NSCLC发现了许多致癌驱动基因，并在晚期NSCLC患者的诊断和治疗中发生了翻天覆地的变化。目前，临床已发现包括表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）等十余种驱动基因，对晚期NSCLC的治疗取得了长足的进步。其中，由于ALK融合突变属于少见的突变，并且拥有该突变的患者往往能够利用目前已上市的ALK靶向药物极大的延长生命时间。因此，ALK突变靶点又被人称为“钻石突变”，形容其如钻石般“稀有”而“珍贵”。

　　来自澳大利亚的Benjamin Solomon教授在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）虚拟年会上报告了III期CROWN研究期中分析结果。III期CROWN研究头对头比较了劳拉替尼和克唑替尼用于未经治疗的ALK阳性NSCLC一线治疗的疗效和安全性。入组患者按1∶1比例随机分配接受劳拉替尼（100mg,qd）或克唑替尼（250mg,bid）治疗。研究的主要终点为盲化独立评审委员会（BICR）评估的PFS.次要终点包括研究者评估的PFS、BICR和研究评估的客观缓解率（ORR）、BICR评估的颅内ORR（IC-ORR）、总生存期（OS）、安全性、生活质量等。

　　2014年， PROFILE 1014研究数据研究数据显示，第一代ALK抑制剂克唑替尼用于一线治疗的疗效优于铂类-培美曲塞化疗，进而奠定了克唑替尼在晚期ALK阳性NSCLC治疗中的一线地位。此后，ALEX研究、ALTA-1L研究以及eXalt3研究，先后证明了二代ALK抑制剂（阿来替尼、布加替尼以及恩沙替尼）用于治疗晚期ALK阳性NSCLC的疗效优于克唑替尼。而劳拉替尼作为第三代ALK抑制剂，在生化和细胞试验中展现出了较二代抑制剂更为积极的结果。根据劳拉替尼 I期、II期研究数据，劳拉替尼对于ALK抑制剂（第一代、第二代或两代药物）治疗失败的患者具有强效抗癌活性。

　　CROWN研究共纳入296例患者，劳拉替尼组149例，克唑替尼组147例，两组患者的中位随访时间分别为18.3和14.8个月。截至数据截止日期，127例患者发生了疾病进展或死亡，其中劳拉替尼组41例，克唑替尼组86例。根据研究人员评估的数据结果显示，劳拉替尼组患者治疗12个月时，存在且无疾病进展的患者百分比为78%（95%CI,70%~84%），克唑替尼组患者为39%（95%CI,30%~48%；HR,0.28，95%CI,0.19~0.41；P＜0.001）。盲化独立评审委员会（BICR）评估的数据结果显示，两组患者治疗12个月时无进展生存的患者百分比分别为80%（95%CI,73%~86%）和35%（95%CI,27%~43%；HR,0.21，95%CI,0.14~0.31）。

　　在其他次要终点方面，劳拉替尼组结果均优于克唑替尼组。根据BICR审核的结果，劳拉替尼组达到经证实的客观缓解的患者百分比显著高于克唑替尼组（76% vs.58%），劳拉替尼组达到经证实的客观颅内缓解的患者百分比显著高于克唑替尼组（66% vs.20%）；两组分别有61%和15%的患者达到了完全颅内缓解。在意向治疗人群中，劳拉替尼组至CNS进展的时间显著超过克唑替尼组。在劳拉替尼组和克唑替尼组中，12个月时存活且无CNS进展的患者百分比分别为96%（95%CI,91%~98%）和60%（95%CI,49%~69%；HR,0.07；95%CI,0.03%~0.17%）。

　　安全性方面，劳拉替尼组和克唑替尼组3/4级不良事件的发生率分别为72%和56%，严重不良事件的发生率分别为34%和27%。生活质量分析结果显示，与基线全球生活质量评分相比，劳拉替尼组提高的平均分数更高，两组的差异值：4.65（95%CI:1.14~8.16，P＜0.01），劳拉替尼带来了生活质量的改善。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)可能出现的副作用有哪些？如何处理？

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