ENCORAFENIB联合疗法是治疗BRAF突变型黑色素瘤患者的新曙光？

　　黑色素瘤是一种高度恶性的皮肤癌，全球每年约有20万新发病例，其患者生存预后差。有多种基因突变可以导致转移性黑色素瘤，其中，黑色素瘤最常见的基因突变是BRAF,全球每年新诊断的患者中，约有一半患者具有BRAF突变。2018年6月27日，美国FDA批准恩考芬尼（encorafenib）与贝美替尼（binimetinib）联合使用，用于治疗患有不可切除性或转移性黑色素瘤伴BRAF V600E或BRAF V600K突变的成年患者。

　　恩考芬尼的获批基于III期COLUMBUS临床试验结果。这项国际、开放标签、多中心试验共纳入577例晚期黑色素瘤患者，1:1:1随机分组，分别接受恩考芬尼+贝美替尼（E+B）、恩考芬尼（E）或维莫非尼治疗，每日服药直至疾病进展。结果显示，E+B组合疗法显著延长中位无进展生存期（PFS），达到14.9个月，而在维莫非尼组为7.3个月（HR=0.54；P<0.0001）。同时，E+B组合可将中位总生存期（OS）延长17个月（E+B组vs维莫非尼单药组的OS:33.9个月vs 16.9个月）。两组的客观缓解率（ORR）分别为63% vs 40%。

　　恩考芬尼对黑色素瘤脑转移患者的疗效也同样显著，一项针对BRAF突变的黑色素瘤脑转移患者的前瞻性研究，采用恩考芬尼+贝美替尼治疗8周，然后进行脑转移放疗，并继续恩考芬尼+贝美替尼的治疗。研究设计为两个队列，分别为C1组：无脑转移症状的患者（n=48），和C2组：有脑转移症状的患者。结果显示，两组的颅内客观缓解率（icRR）分别为64.3%和63.6%，两组的6个月颅内PFS（icPFS）分别为70.1%和64.3%。结果证实恩考芬尼+贝美替尼对脑转移同样有显著的抗肿瘤作用。

　　恩考芬尼+贝美替尼的组合方案为BRAF突变的黑色素瘤患者带来了新希望，相比传统单药具有显著优势，并已获得美国和欧盟的批准。

　　恩考芬尼可以抑制导致肿瘤细胞增殖的BRAF激酶，是BRAF V600E、野生型BREF以及CREF激酶的抑制剂。体外实验表明，恩考芬尼通过与NK1、LIMK1、LENK2、JEK1、JEK2、JEK3、MEK4以及STK36等激酶结合，能够有效抑制BRAF V600E、V600G以及V600K鼠源性肿瘤细胞系的增长。体内实验表明，恩考芬尼通过抑制RAF /ERK /MEK通路，诱导系统肿瘤细胞发生凋亡。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：患者应该如何服用康奈非尼/恩考芬尼(ENCORAFENIB)？

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