乳腺癌DS-8201，EnhertuDS-8201针对乳腺癌脑转移有显著疗效？

既往研究表明脑转移患者的药物治疗效果差，原因之一是许多大分子药物无法透过血脑屏障 （BBB），虽然血肿瘤屏障（BTB） 的渗透性较BBB更高，但传统大分子药物仍然不能达到有效治疗浓度，这些均给乳腺癌脑转移的治疗带来了挑战。

　　但是上述研究中，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1作为大分子药物针对乳腺癌脑转移均有效。相关的机制可能在于血-脑屏障在脑转移的发生过程中会被破坏，并且全脑放疗对血脑屏障的病理影响，也可能会增加大分子药物的通透性。另外，针对帕妥珠单抗和 T-DM1 的放射性标记研究显示，这两种分子在HER2阳性乳腺癌脑转移灶中均有聚集，这些都提示即便是大分子药物也可能通过血-脑屏障，从而针对乳腺癌脑转移发挥抗肿瘤效应。Enhertu作为新一代ADC药物，在结构组成和作用机制方面，相比二代ADC药物T-DM1都得到了进一步优化。采用基于四肽的可裂解连接子，降低疏水性，药物抗体比（DAR）达到四肽连接子偶联的理论高值，大大增加携带的载药量，提升了抗肿瘤效力。并且高活性的载药DXd能避免与临床常用化疗药物发生交叉耐药。还能跨膜进入邻近肿瘤细胞，发挥旁观者效应，从而杀伤更多肿瘤细胞。多项重磅临床研究均展示了其卓越疗效，并且相关亚组分析中，Enhertu针对乳腺癌脑转移的有效性也得到了体现。

　　DESTINY-Breast01是一项两部分、开放性、单臂、多中心、II期临床研究，旨在接受过既往治疗（包括T-DM1，中位既往治疗线数为6）的HER2阳性转移性乳腺癌患者中评估Enhertu的疗效和安全性。2021年ASCO大会公布的DESTINY-Breast01试验脑转移亚组分析结果（摘要号：526）显示，截至2019年8月1日，共纳入24例(13%)基线时具有中枢神经系统（CNS）转移史的患者，ORR高达58.3% (95% CI, 36.6%-77.9%)， PFS和DoR分别长达18.1个月(95% CI, 6.7-18.1个月)和16.9个月(95% CI, 5.7-16.9个月)，与既往总人群数据持平。在17名检测了基线脑部病灶数据的患者中，有7名（41.2%）患者观察到脑病灶直径减小。研究结果提示Enhertu针对稳定性脑转移乳腺癌患者具有较大应用潜力。

　　DESTINY-Breast03是Enhertu头对头对比T-DM1二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的首个随机对照、III期临床试验， 2021年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）公布了该研究的亚组数据。其中对于基线伴有脑转移的患者，两组的中位PFS 分别为15个月和3个月；确定的ORR 分别为67.4%和20.5%。并且Enhertu对比T-DM1的疾病进展率更低，两组分别为48.8%和69.2%。不仅如此，Enhertu对比T-DM1的颅内完全缓解率（CR）显著更高，两组分别为27.8%和2.8%，而颅内进展率Enhertu对比T-DM1却显著更低，两组分别为2.8%和22.2%。该亚组数据证实了Enhertu与颅内病灶缓解及CNS疾病减少相关，并再次表明Enhertu作为大分子药物针对稳定性脑转移患者同样具有显著疗效。

　　值得一提的是，基于DESTINY-Breast03突破性的研究结果。2021年ESMO晚期乳腺癌诊疗指南，在二线治疗推荐中，将Enhertu作为未知/稳定性脑转移患者的ⅠA类推荐，对于无需局部干预的活动性脑转移患者，Enhertu则作为ⅡA类推荐。而图卡替尼+卡培他滨+曲妥珠单抗针对这两类患者，均为ⅡA类推荐。由此说明，Enhertu针对乳腺癌脑转移的治疗价值完全能够与小分子TKI相提并论。

　　2021年ESMO大会还报道了Enhertu治疗活动性脑转移乳腺癌患者的前瞻性、单中心、单臂、II期TUXEDO-1试验的第一阶段结果（摘要号：280P），研究入组新诊断或既往局部治疗后影像学进展的15例脑转移患者，且既往经曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗，结果表明，截至2021年8月25日，60%的患者既往针对脑转移接受过放疗，60%的患者既往接受过T-DM1治疗。在中位随访6.5个月（范围1-12）时，12例患者仍在接受治疗。Enhertu在入组第一阶段的5/6例受试者(83.3%)中产生颅内缓解（3/4例在既往局部治疗后进展）。研究结果表明，Enhertu不仅针对稳定性脑转移，针对活动性脑转移乳腺癌患者，同样具有优异表现。

　　除此之外，Enhertu针对乳腺癌脑转移的探索性研究还包括DESTINY-Breast07、DESTINY-Breast12以及HER2CLIMB-04等，上述研究从Enhertu的单药到联合应用，且覆盖了稳定性脑转移和活动性脑转移，旨在全面探索Enhertu针对乳腺癌脑转移的治疗潜力，期待更多循证证据的积累，为HER2阳性乳腺癌脑转移患者带来更多治疗希望。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：ENHERTU/Enhertu治疗胃癌的效果如何？

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