基因免疫治疗新药被“保送”直击奥希替尼耐药难题新药

基因免疫治疗新药“推荐”直击奥希替尼耐药问题

来源：CPhI 医药在线 2020-02-10 09:07

EGFR靶向治疗耐药的出现是一个无法回避的难题，尤其是第三代药物奥希替尼（）耐药后，更是成为广大肺癌患者的热点难点。近日，随着一款新药的“推荐”，这个问题终于迎来了新的解决方案。FDA 授予联合奥希替尼用于治疗奥希替尼耐药后 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌的快速通道批准，这意味着无需经过漫长的审批程序。

EGFR靶向治疗耐药的出现是一个无法回避的难题，尤其是第三代药物奥希替尼（）耐药后，更是成为广大肺癌患者的热点难点。

近日，随着一款新药的“推荐”，这个问题终于迎来了新的解决方案。FDA授予联合奥希替尼用于治疗奥希替尼耐药后EGFR突变晚期非小细胞肺癌的快速通道批准，这意味着它不需要经过漫长的审批程序，已被“推荐”优先录取。这将为陷入耐药瓶颈的患者争取更多的治疗机会。

它是一种结合基因治疗和免疫治疗的药物，由美国一家新的生物制药公司开发。其主要活性成分是抑癌基因。过去的研究表明，80% 的癌细胞都缺少抑癌基因。体内实验也表明相关激酶抑制剂可以影响细胞增殖和程序性死亡。

将优化的基因封装在脂质、带正电荷的纳米囊泡中。静脉给药后，它被吸引到带负电荷的肿瘤细胞上。该基因在肿瘤细胞中产生一种蛋白质，帮助恢复肿瘤细胞中的某些功能缺陷，切断了肿瘤细胞复制和增殖的路径。

此外，由于它上调抑癌基因，增加抗肿瘤免疫细胞的数量，下调PD1和PD-L1受体，从而增强对癌症的免疫反应。

已开展联合厄洛替尼治疗耐药性非小细胞肺癌患者的II期临床研究。该研究包括以下三种类型：EGFR敏感突变但对靶向药物耐药（现有靶向药物可以治疗的突变）；EGFR非敏感突变（对现有靶向药物无效的突变）；野生型患者（无突变）。

安排患者接受以下治疗： +厄洛替尼药物，每3周静脉滴注一次，厄洛替尼口服一天一次。

其中，9位患者可以评价疗效：

结果显示4例患者肿瘤缩小，中位DOR（缓解持续时间）为3个月，DCR（疾病控制率）为78%。其中，1例患者达到完全缓解，为罕见EGFR突变患者；1例EGFR阴性患者目标病灶减少24%；1例EGFR阴性患者目标病灶减少30%，所有病灶减少18%；靶向耐药1例 EGFR敏感突变药物阴性的患者病情稳定，肿瘤缩小。

耐受性好，无剂量限制性毒性，大部分不良反应与厄洛替尼有关。

被FDA授予快速审评资格，表明它有潜力满足当前医疗市场对严重或危及生命的疾病的治疗需求。这不仅加快了药物开发进程，而且药物进入市场也指日可待。FDA对奥希替尼耐药的这一乐观治疗计划将加速其进入临床。

除了这个新方案，还有一种疗效突出的药物可以解决奥希替尼耐药的问题。

HER3抗体偶联药物U3-1402

大约57-67%的EGFR突变患者携带一定程度的HER3蛋白表达。为此，第一三共制药开发了HER3抗体偶联药物U3-1402。

截至2019年5月3日，I期临床试验共入组30例患者，其中男10例，女20例，中位年龄63岁，PS评分0-1，17例EGFR，12例EGFR，1例，全部接受EGFR TKI治疗前，15例之前接受过化疗，28例也使用过奥希替尼。所有患者均为IV期，其中15例（50%）发生脑转移，25例进行肿瘤组织HER3表达检测，阳性率为100%。

各组接受四种剂量水平（3.2、4.8、5.6、6.4 mg/kg）U3-1402治疗，中位随访4.@ > 5 个月后发现：

1.U3-1402疾病控制率接近100%。23例可评估患者中，22例肿瘤缩小，疾病控制率DCR超过95%。17例仍在继续治疗。

2.U3-1402对EGFR-TKI不同耐药机制的患者有效。其中U3-1402对2例三基因突变患者仍有效，23例患者中有6例部分缓解，客观缓解率超过四分之一。

3.脑转移患者的疾病控制率达到85.7%。在可供评估的 14 名脑转移患者中，4 名部分缓解，客观缓解率超过四分之一。另有8例患者病情稳定，疗程满意。其中，5例仍在治疗中，3例已超过6个月大。不幸的是，另外 2 名患者出现进展，1 名患者死亡。

奥希替尼耐药问题一直是困扰患者和学术界的世界性难题。上述治疗方案有望为EGFR-TKI治疗耐药，尤其是奥希替尼耐药的患者提供解决方案。(生物谷)