贝伐珠单抗治疗HER2阴性乳腺癌的治疗价值是什么？

2011年，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布退出贝伐单抗治疗人表皮生长因子受体2（HER2）阴性转移性乳腺癌（MBC）），在肿瘤学界引起强烈反响和广泛关注。 ，也促使我们进行深入思考，全面、客观、准确地评价贝伐单抗对HER2阴性乳腺癌的治疗价值。

研究综述：贝伐单抗治疗 HER2 阴性 MBC

在 2007 年发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究中，将贝伐单抗加入每周紫杉醇方案以降低 HER2 阴性 MBC 患者一线治疗的无进展生存期 (PFS) 从 5. 3个月显着延长至10.6个月，确立了贝伐单抗在MBC领域的治疗地位。相应地，美国FDA于2008年通过快速流程批准贝伐珠单抗联合紫杉醇用于HER2阴性MBC的一线治疗。

2009年和2011年发表的He-1研究表明，对于HER2阴性MBC患者，多西他赛、卡培他滨、紫杉类/蒽环类药物等多种一线治疗中加入贝伐珠单抗可显着延长PFS。

以上三项研究中，从与对照组相比PFS增加的角度来看，紫杉醇与贝伐单抗联合使用可能是更好的药物。在 2012 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上发表的一项研究比较了紫杉醇、纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇和伊沙匹隆联合贝伐珠单抗治疗 HER2 阴性 MBC 的一线疗效。表明后两种药物方案在疗效或安全性上均未超过紫杉醇，紫杉醇联合贝伐单抗的确立仍是标准。

2011年，由于贝伐单抗在一线随机对照研究中未显示出优于对照组的总生存期（OS）优势，FDA宣布撤消贝伐单抗治疗MBC的适应症。此举引发的争议仍未平息。欧洲药品管理局（EMA）仍保留贝伐珠单抗联合紫杉醇联合用于MBC一线治疗的适应症，该适应证被纳入美国国家综合癌症网络（NCCN）等权威指南。贝伐单抗方案仍然是治疗 HER2 阴性 MBC 的标准一线选择之一。

推测 1：延迟疾病进展和生存获益

贝伐珠单抗在 MBC 的三项一线临床研究中显着延长了 PFS，但在 OS 方面没有显着差异。是什么原因？

对于晚期肺癌和其他肿瘤，一线治疗阶段占患者生存期的一半以上。线间非交叉耐药的治疗选择有限，二线及后期治疗的生存期也非常有限。因此，延长一线 PFS 可能是显着的 OS 益处。与MBC不同，有紫杉类、蒽环类、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、铂类等多种药物。多线化疗配合停停、长流水，可达到更长的疾病控制期，一线治疗占生存的比例相对较低。因此，一线PFS的延长效应很可能被“稀释” 在随后的多线治疗中，这增加了获得阳性 OS 结果的难度。2011 年 ASCO 年会上发表的一项分析强调了这一困难。在对 12 项 MBC 一线治疗研究进行总结后发现，降低一线疾病进展风险仅对降低死亡风险贡献 7.9%。

此外，在研究中，对于二线及后期治疗，对照组使用贝伐单抗的比例比研究组高7%～16%，这降低了贝伐单抗作为一线治疗的潜在生存优势。行治疗并增加它。获得阳性 OS 结果的难度。

推测2：关注PFS和ORR对特定患者的临床意义

OS作为研究终点，具有客观性的优势，可以同时体现疗效和安全性。同时，也不能忽视结合具体治疗需求，低估客观缓解率（ORR）、PFS等指标的临床价值。

部分 MBC 患者在一线治疗阶段有重要器官转移。这在三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者中尤为常见。这类患者迫切需要缩小转移灶，缓解转移症状，减轻肿瘤负担。双药化疗虽然可以达到更高的ORR，但也“透支”了有效的后续治疗方案。较高的毒性还会损害患者的功能储备，不利于MBC治疗的长期战斗。

根据以往多项研究的数据，贝伐珠单抗联合不同的一线化疗方案可使HER2阴性MBC的ORR高达35%~64%，比前者高35%至1.2倍化疗对照组。变化（图），安全性也远优于双药化疗，因此在达到高缓解率的基础上，保留了药物选择和功能储备，供患者后续治疗使用。

联合一线化疗在 HER2 阴性 MBC 患者中具有高 ORR

另一方面，在 HER2 阴性 MBC 中，TNBC 患者疾病进展较快，一线 PFS 与 OS 之间的相关性较高。TNBC 患者死亡风险降低 40% 来自一线疾病进展风险降低的贡献。因此，TNBC 迫切需要一个能够在一线治疗阶段有效延缓疾病进展的方案。在多项临床研究中，贝伐珠单抗联合不同化疗方案可在TNBC患者中获得6至10.6个月的PFS，明显优于对照组和其他TNBC靶向研究的一线PFS仅 3 至 6 个月（表）表明贝伐单抗是 TNBC 延迟疾病进展急需的一线治疗选择。

联合化疗在TNBC患者中比单独化疗具有更长的PFS

从以上两个方面来看，贝伐珠单抗显着提高了PFS和ORR的效果，对于部分HER2阴性MBC（尤其是TNBC）的一线治疗具有不可忽视的临床意义。

推测3：贝伐单抗对HER2阴性EBC患者的治疗价值

血管内皮生长因子 (VEGF) 介导的血管生成在肿瘤的早期阶段起着重要作用。在这个阶段，其他促血管信号通路的激活较少。理论上，以VEGF为靶点的贝伐单抗在乳腺癌早期发挥着重要作用。它可以在癌症的治疗中发挥更明显的作用。

早期乳腺癌新辅助治疗的最高目标是达到病理完全缓解（pCR），从而降低患者的复发风险，增加治愈的机会。2012年发表在《新英格兰医学杂志》上的B-40研究结果表明，在多西他赛新辅助化疗中加入吉西他滨或卡培他滨并不能提高HER2阴性早期乳腺癌患者的pCR率。贝伐单抗的使用显着增加了 pCR 的机会（34.5% vs. 28.2%，P=0.02）。

既往研究表明，虽然TNBC的预后较差，但TNBC的预后与通过新辅助化疗获得pCR的其他类型患者的预后并无差异。因此，获得 pCR 对于 TNBC 患者尤为重要。GBG 44研究表明，在TNBC患者新辅助化疗（EC-D方案）中加入贝伐单抗可显着提高pCR率（39.3% vs. 27.9%，P= 0.003），并没有增加手术并发症的风险，凸显了贝伐单抗在 TNBC 患者新辅助治疗中的价值。

在辅助治疗领域，研究正在测试含贝伐珠单抗的方案在降低TNBC患者复发风险方面的效果，结果值得期待。

概括

综上所述，综合、客观、辩证地看待贝伐单抗治疗HER2阴性乳腺癌的价值，需要认识到以下几点：①MBC的OS受一线PFS影响较小，后续治疗OS的混杂因素影响更大，因此延长一线PFS药物获得显着OS获益的难度注定更高；②对于疾病进展快、内脏受累早、肿瘤负荷高的患者，贝伐珠单抗可有效提高ORR，PFS和PFS的重要临床意义不容忽视；③贝伐珠单抗新辅助治疗可显着提高HER2阴性早期乳腺癌患者的pCR率，对改善预后具有重要意义。

未来的研究可能会集中在某些乳腺癌人群上，或者寻找可以预测贝伐单抗敏感性或毒性的分子标志物。我们预计，在新数据的支持下，贝伐单抗可能会被批准用于治疗特定乳腺癌人群（如 TNBC）或其他阶段的乳腺癌（如新辅助治疗）。