前列腺癌新药阿帕他胺，前列腺癌药阿帕他胺

TITAN研究是一项探索阿帕鲁胺对于mHSPC患者治疗作用的国际多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床研究。研究入组了1052名mHSPC患者（包含94名中国患者），患者被1:1随机分入试验组（阿帕鲁胺240mg Qd+ ADT）或对照组（安慰剂+ADT）。主要终点为OS及rPFS.TITAN研究结果证实了阿帕鲁胺作为新型雄激素受体抑制剂，可以显著推迟mHSPC患者疾病进展，降低死亡风险，且不增加额外的不良事件负担。2019年阿帕鲁胺已被美国国家综合癌症网络指南（NCCN）列为mHSPC的标准治疗选择，2020年又被欧洲泌尿外科协会（EAU）指南强烈推荐用于mHSPC患者的治疗。ASCO-GU大会上阿帕鲁胺再次更新了患者的OS及其他研究终点数据，进一步展示了其在mHSPC治疗领域的绝佳疗效。

　　在最终分析中，阿帕鲁胺相对于对照组表现出了巨大的治疗获益。经过了将近4年的随访后，我们可以看到，早期应用阿帕鲁胺这类更强力的新型内分泌治疗药物时，mHSPC患者的4年生存率可以达到65%左右，mHSPC患者早期应用阿帕鲁胺显著降低了35%的死亡风险，这与第一次中期分析中的获益数据保持了一致。同时，这两条生存曲线的走势也与临床常见的“刚开始分开、而后随着时间推移逐渐并拢的曲线”不同，试验组与对照组OS曲线的差距随着时间的推移呈现继续扩大的趋势。

　　出于伦理考虑，TITAN研究在设计的时候便允许了对照组患者在第一次中期揭盲后选择是否转用新型内分泌治疗，即允许仍在使用ADT治疗的对照组mHSPC患者使用阿帕鲁胺治疗，因此有40%的对照组患者后续实际在mHSPC阶段已经接受了阿帕鲁胺治疗。在使用IPSW（inverse probability sensory weighting method,逆概率加权）法排除交叉入组对安慰剂组曲线的影响后，我们可以看到：mHSPC一线治疗选择ADT的患者，其真实情况下4年生存率仅为37.9%，中位OS仅39.8个月；排除交叉入组后，阿帕鲁胺与对照组的4年生存率差距可达27.3%。此时试验组与对照组的OS获益的HR值为0.52，表明阿帕鲁胺可实际降低患者死亡风险高达48%。

　　为了最大限度探索阿帕鲁胺的治疗获益，TITAN研究入组了包括了临床中常见的"All Comer" mHSPC患者，包括且不限于既往局限性前列腺癌治疗后复发转移的患者、既往接受过全身/局部治疗（如接受≤6个月ADT治疗、放疗、根治性手术、多西他赛化疗）的患者、符合CHAARTED研究入组标准的人群（高瘤负荷/低瘤负荷患者）或LATITUDE研究入组标准（高危/低危mHSPC患者）的患者等。

　　OS的亚组分析显示，阿帕鲁胺对各种类型的mHSPC患者均可带来明显甚至显著的治疗获益。值得注意的是，无论mHSPC患者肿瘤负荷高低，阿帕鲁胺均可带来显著的OS获益。阿帕鲁胺可显著降低高肿瘤负荷患者30%的死亡风险，显著降低低肿瘤负荷患者48%的死亡风险，对于初诊仅有骨转移的患者阿帕鲁胺可显著降低50%的死亡风险，对于初诊为局限性前列腺癌（M0）的原发进展患者阿帕鲁胺甚至可降低61%的死亡风险。

　　在本次最终分析中，试验组相对于对照组在至第二次疾病进展（PFS2）以及至去势抵抗的时间上也表现出显著的差异。PFS2这个研究终点解释了临床中常见的、早期应用更强效的治疗是否会透支后续治疗获益的问题，展示了一开始便使用阿帕鲁胺治疗、疾病进展时积极进行后续治疗的mHSPC患者，其两线治疗的整体获益仍显著优于一开始只使用传统内分泌直至后续疾病进展再使用强效后续治疗患者的生存获益。一开始只使用传统内分泌的mHSPC患者其PFS2仅为44个月，而一开始就使用阿帕鲁胺的患者，4年PFS2率在60%以上；阿帕鲁胺用于mHSPC的一线治疗并未透支患者后续的治疗获益。

　　另一方面，随着对晚期前列腺癌研究的深入，我们越来越清楚地认识到，晚期前列腺癌患者治疗真正的重点并非单个药物在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）以后能有多长的获益，而是要尽可能久地推迟患者疾病进展为CRPC这个疾病的终末阶段。使用传统内分泌治疗的mHSPC患者中位至CRPC时间为11.4个月（全部入组患者，既包含高瘤负荷也包含低瘤负荷），而阿帕鲁胺组患者在随访4年后，仍未达到中位至CRPC时间；阿帕鲁胺显著推迟了66%的CRPC的进展风险。

　　除了疗效确切，阿帕鲁胺治疗还可最大程度保留患者生活质量。在更长期的随访观察下，阿帕鲁胺治疗依旧未增加患者生活质量下降的风险，其安全性数据与第一次中期分析保持一致。在不良事件（AE）数据上，阿帕鲁胺整体上并没有增加患者治疗相关不良事件（TEAE）的发生率，无论是整体的AE发生率或是3至4级AE发生率，阿帕鲁胺均与对照组保持一致。其中阿帕鲁胺常见的AE如皮疹等更多为1-2级，表明阿帕鲁胺有较好的安全性，在不良事件数据上较为可控。

　　综上我们可以认为，本次TITAN研究的最终数据清楚地展示了阿帕鲁胺这种新型抗雄药物在mHSPC治疗中具有令人满意的疗效与安全性，有充分的证据证明阿帕鲁胺在未来有成为mHSPC标准治疗的潜力与能力。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿帕他胺/阿帕鲁胺治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的效果如何？

　　更多药品详情请访问 阿帕鲁胺