韦罗非尼韦罗非尼治疗BRAF突变的转移性结直肠癌患者的疗效如何？

约有5%-8%的转移性结直肠癌患者携带BRAF(V600E)突变。携带BRAF突变的结直肠癌（CRC）患者预后非常差，中位生存期仅仅12个月。尽管BRAF抑制剂维罗非尼在黑色素瘤中显示出了里程碑式的活性，但是在CRC患者中并未很好的体现出来。

　　研究维罗非尼对携带BRAF突变的结直肠癌（CRC）患者的疗效，探索患者对治疗的反应和潜在的生物学预测标志物。队列非盲试验研究，21位携带BRAFV600E突变的转移性CRC患者（20位大肠癌，一位直肠癌；11位男性患者，10位女性患者）；维罗非尼应用剂量依据治疗黑色素瘤的Ⅱ期试验中的剂量，960 mg ，一日两次；28天一个周期持续给药；提取FFPE样本DNA, 使用OncoScan FFPEExpress V2和Sequenom MassARRAY；确定拷贝数变异和热点基因突变，热点基因突变包括 KRAS,NRAS,PIK3CA, and AKT； 采用IonAmpliSeq Comprehensive Cancer Panel（含409外显子）的Ion Torrent PGM进行测序分析。

　　21位携带BRAFV600E突变的转移性结直肠癌患者，其中20位大肠癌患者，1位直肠癌；11位男性患者，10位女性患者；年龄从38-91岁，中位年龄68；19位高加索人，2位亚洲人；21位患者全部接受过外科手术治疗，20位接受过化疗，2位接受过放疗；20位化疗患者仅仅三人出现部分药物响应。结果显示，维罗非尼单药并没有在这类患者中表现出显著的临床活性：仅一位患者表现部分响应，其他7位患者表现稳定的疾病进展（实体瘤疗效评价标准）；中位无进展生存为2.1个月，中位总生存为7.7个月。患者突变表型如微卫星不平衡，CG岛甲基化，PTRN缺失，EGFR表达，拷贝数变异等均未带来临床受益；与之前预期相反，同时检测到KRAS和NRAS存在低频率突变（突变频率中位值为0.21%），提示了获得性维罗非尼耐药的一种可能的机制。

　　PI3K信号的激活有可能通过EGFR反馈激活对BRAF抑制剂耐药，因此拓展队列中的患者都进行了总EGFR表达评估。在拓展队列中，未观察到总EGFR表达与临床活性相关。但是同时检测到KRAS和NRAS存在低频率突变，提示了获得性维罗非尼耐药的一种可能的机制。

　　BRAF抑制剂维罗非尼在黑色素瘤中显示出了良好的活性，但是在转移性结直肠癌患者中并未变现出较好的疗效。前临床数据显示结肠癌中，BRAFV600E抑制剂能引发迅速的EGFR反馈激活，而这使肿瘤细胞可以继续增殖。在黑色素瘤细胞中之表达较低水平的EGFR,且并不受该反馈激活的影响。因此，维罗非尼不能充分抑制MAPK通路有可能是其在治疗CRC时缺乏临床活性的原因，这也为联用BRAF治疗和EGFR治疗提供了理论基础。这项Ⅱ期治疗CRC的临床试验结果，将在指导依据肿瘤基因设计的篮子试验方面，产生重大的影响。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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