布洛芬伊布替尼联合CAR-T如何治疗慢性淋巴细胞白血病？

　　伊布替尼（Ibrutinib）是一个上市的BTK抑制剂，由强生和Pharmacyclics（后被艾伯维收购）合作开发（商品名：亿珂），适用于套细胞淋巴瘤、白血病、慢性移植物抗宿主病等疾病的治疗，于2013年在美国上市，2017年获准进入中国市场。2020年4月，FDA批准伊布替尼联合利妥昔单抗，用于成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者的 一线治疗，进一步巩固了市场强势地位。

　　BTK抑制剂（布鲁顿氏酪氨酸激酶），是B细胞受体（BCR）信号转导通路中的关键激酶，在不同类型恶性血液病中广泛表达，参与B细胞的增殖、分化与凋亡过程。由于BTK小分子抑制剂特异性非常好，在B细胞类恶性肿瘤及一些B细胞免疫类疾病的治疗显现出非常好的优势，BTK抑制剂也因此成为了血液瘤市场前景最好的药物。

　　慢性淋巴细胞白血病（CLL）是惰性淋巴瘤中的一种常见亚型6，靶向药物BTK抑制剂伊布替尼的出现造福了广大CLL患者7，随着更多伊布替尼联合方案的探索和研究，一篇文献为我们指出了一种振奋人心的治疗方案：伊布替尼联合CAR-T治疗可以提高T细胞的产出和功能，从而进一步提升CAR-T在CLL患者中的治疗效果。

　　一、伊布替尼能显著提升CAR-T细胞转导率，增加CAR-T细胞数量

　　该研究显示，来源于CLL患者的细胞，经伊布替尼培养后， CAR-T转导率显著提升(未用伊布替尼 vs 应用伊布替尼： 第十天60% vs 69%，P = .0086 ；第十四天47% vs 59%，P = .0142)， CAR-T细胞绝对数量也显著增加(未用伊布替尼 vs 应用伊布替尼： 第十天1.52×106 vs 2.61×106， P = .0138 ；第十四天4.05×106 vs 7.20×106，P = .0038) 。

　　二、伊布替尼能显著增加各表型CAR-T细胞低分化分型的比例和数量

　　T细胞的低分化分型，尤其是幼稚样T细胞，对于CAR-T细胞在体内的扩增和长期维持有重要的作用。该研究显示，与未用伊布替尼培养相比，经伊布替尼培养后，各表型CAR-T细胞的低分化分型比例均显著增高，幼稚样T细胞的绝对数量也显著增加 。

　　三、伊布替尼可提升CAR-T细胞归巢能力

　　CD62L等分子的表达程度，决定了免疫细胞的归巢性。该研究显示，经伊布替尼培养后，CLL患者来源的CAR-T细胞中，CD62L分子表显著显增强 (未用伊布替尼 vs 应用伊布替尼： 58% vs 66%，P = .0455)。CD62-L表达程度越高，免疫细胞归巢能力越强。促进CAR-T细胞向肿瘤部位迁移，更有利于充分地接触并识别抗原，发挥抗肿瘤作用。

　　四、伊布替尼可缓解CAR-T细胞的耗竭

　　PD-1，TIM-3及LAG-3这些免疫检查点会抑制CAR-T细胞的增殖与功能，这些免疫检查点表达程度越低，则T细胞受抑制的程度越低，对肿瘤细胞的免疫监视和杀伤作用就越强。该研究显示，经伊布替尼培养后，CLL患者来源的CAR-T细胞中，PD-1，TIM-3及LAG-3的表达均显著降低。

　　五、伊布替尼可显著促进CAR-T细胞释放更多细胞因子

　　CAR-T细胞在识别杀灭肿瘤时，还会释放多种细胞因子，以激活更多的免疫细胞协同对抗肿瘤。该研究显示，经伊布替尼培养后，CLL患者来源的CAR-T细胞释放的多种细胞因子显著增多。

　　六、伊布替尼不影响CAR-T针对肿瘤细胞的细胞毒性作用

　　51 Cr释放试验显示，无论是健康志愿者还是CLL患者，应用伊布替尼后，CAR-T针对肿瘤细胞的细胞毒作用都没有受到显著影响。

　　通过这些积极的实验结果，研究总结到：“CAR-T细胞生成过程中，伊布替尼通过双重抑制BTK/ITK,能够优化CLL患者中CAR-T治疗的产出，增加CAR-T细胞的数量，提高CAR-T细胞的功能。未来，伊布替尼联合CAR-T的治疗方案可以成为进一步改善CLL疗效的进阶选择。”如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：关于BTK抑制剂依鲁替尼/伊布替尼(IBRUTINIB)的临床研究数据如何？

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