依维莫司可以治疗肺癌吗，维莫非尼 肺癌

依维莫司（Everolimus）是一种mTOR抑制剂，2009年首次被FDA批准用于晚期肾细胞癌患者的治疗。此后，依维莫司被批准用于各种实体肿瘤，包括室管膜下巨细胞星形细胞瘤、HR阳性HER2阴性的晚期乳腺癌、晚期胰腺神经内分泌癌、胃肠道癌、肺癌、肾细胞癌、肾血管平滑肌脂肪癌以及结节性硬化复合体。类似地，其他mTOR抑制剂，如替西罗莫司（Temsirolimus），也在多种肿瘤中进行了研究，且替西罗莫司目前已被批准用于肾细胞癌患者。然而，尽管mTOR抑制剂在临床前研究中显示出有希望的活性，但在临床试验中未能显示出显著的疗效，原因可能是由于缺乏强有力的生物标志物来预测mTOR抑制的反应性。

　　此前，为了确定对依维莫司反应的预测因子，研究者曾对一名接受依维莫司治疗达到完全缓解的转移性膀胱癌患者的肿瘤DNA进行了全基因组测序（WGS），结果发现TSC1基因中的两个碱基对缺失和NF2基因中的无义突变。且与野生型（WT）患者相比，对于携带TSC1突变的患者，依维莫司的反应持续时间更长。此外，来自其他小组的研究结果表明，mTOR抑制在伴有NF1突变的恶性外周神经鞘瘤（MPNST）以及携带STK11突变的乳腺癌中具有疗效。基于上述研究结果，研究者设计了一项单臂、开放标签、Ⅱ期篮子试验（NCT02352844），以研究mTOR抑制剂在含有TSC1、TSC2、NF1、NF2或STK11突变的实体瘤患者中的活性。考虑到依维莫司相对良好的耐受性和口服给药，该研究选择了依维莫司作为mTOR抑制剂。

　　共有12名经组织学确诊为晚期实体瘤（转移性、复发性或不可切除性），且TSC1、TSC2、NF1、NF2或STK11基因突变（NGS检测）的患者，这些患者在接受治疗时，至少有一种标准治疗方案治疗失败。所有符合条件的患者均接受依维莫司初始剂量10 mg，每日1次，周期28天。本研究的主要终点是总缓解率（ORR）。

　　在入组的12名患者中，共8名患者在2个疗程治疗结束时可评估反应。1名肺腺癌患者（携带STK11突变）出现完全缓解（CR），该患者仅接受依维莫司治疗2周便出现了治疗相关毒性（包括3级低钠血症和4级心包积液），随后停药，但10周后的随访评估显示CR，且持续时间超过10个月；在第一次治疗后进行扫描时，1名肺腺癌患者（携带NF1突变）疾病稳定（SD），而其他6名患者出现疾病进展（PD）。其中，SD患者在治疗6个周期后因病情进展而停止治疗。值得注意的是，在这个小队列研究中，5例肺腺癌患者中有2例观察到疾病控制。

　　在可评估疗效的患者中，50%（n=4）的患者携带NF1突变，50%（n=4）的患者携带STK11突变。其中，NF1突变为错义（n=3）和无义（n=1）突变，而STK11的突变大多为无义突变（n=2）。单例CR患者在STK11基因中有两个顺式非编码变异，其中一个发生在第二个内含子的典型剪接受体位点，另一个发生在该剪接受体位点的上游。而SD患者携带NF1错义突变。

　　总结了2级及更高级别的治疗相关毒性。总体而言，依维莫司治疗耐受性良好，未观察到新的毒性。在超过10%的患者中观察到2级毒性，包括5名患者(42%)贫血、2名患者(17%)外周水肿、2名患者(17%)中性粒细胞减少和2名患者(17%)胸腔积液；3级毒性包括3患者(25%)淋巴细胞减少症、2名患者(17%)高血糖症，其次各1名患者（8%）发生疲劳、血胆红素升高、高血压、低钠血症、口腔粘膜炎、恶心和白细胞计数低。在试验中，2名患者出现4级心包积液，但只有1名被评估为与依维莫司治疗有关，并导致停止治疗。

　　总体而言，这项研究未能证明依维莫司在NF1、NF2、TSC1、TSC2和STK11突变的实体瘤中具有显著的活性。但该研究结果表明，依维莫司可能对包括肺腺癌在内的一部分患者有效，4名可评估的肺腺癌患者中有2名获得了疾病控制。而对于其他肿瘤类型，依维莫司未体现出活性反应可能是与起源部位相关的肿瘤生物学差异相关。这种基于起源组织进行靶向治疗的不同反应先前已在BRAF和KRAS抑制剂中被报道。例如，靶向BRAF V600E突变或KRAS G12C突变的抑制剂已在黑色素瘤和肺癌中显示出相当大的活性，而这些药物在结直肠癌患者中未能表现出显著的活性。

　　另一方面，这种疗效差异也可能与肿瘤样本中存在基因共突变有关。在该研究中，从依维莫司中获益的肺腺癌患者分别携带NF1和STK11突变，而 RAS 通路中没有基因变异（如KRAS和HRAS）。相反，对治疗没有反应的2名肺腺癌患者携带KRAS和STK11或HRAS和NF1的共突变。此外，其他4名对治疗无反应的患者中也有2名同时存在KRAS突变。因此，研究者猜想KRAS突变或许可以作为预测该患者群体对依维莫司耐药的生物标志物。

　　这种假设将得到临床前研究结果的支持。在一项临床前研究中发现，KRAS突变可预测PIK3CA突变的癌细胞株和异种移植物对mTOR抑制剂的耐药性。此外，研究者对接受依维莫司治疗的不同实体肿瘤（主要是结直肠癌和乳腺癌）患者的肿瘤进行基因组分析时发现，依维莫司对携带PIK3CA和KRAS共突变的患者没有体现出治疗疗效。最后，在本研究中，基因突变的功能意义并不都是明确的，特别是在包含错义突变的样本中，且某些基因变异可能并不导致mTOR信号的激活。

　　综上，就本次研究结果可以看出，携带NF1或STK11突变但没有同时发生KRAS或HRAS基因突变的肺腺癌患者可能从依维莫司中获益。STK11和NF1突变常见于肺癌（分别为17.4%和11.7%）。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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