三代EGFR-TKI一线治疗PFS能否突破20个月？

第三代EGFR-TKI一线治疗PFS能否超过20个月？

近期，我国独创的第三代代表性皮肤生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）®（甲磺酸沃美替尼，以下简称“沃美替尼”）是EGFR敏感性的一线治疗药物。一项针对突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌的国家多中心、随机对照、双盲III期临床研究（）揭盲，数据结果显示，该研究达到了PFS的主要终点，相比于首次一代 EGFR-TKI 替尼治疗对照组和沃美替尼治疗组显示出显着的统计学和临床​​上显着的无进展生存 (PFS) 益处。研究的具体数据结果将在未来的国际学术会议上正式公布。

EGFR敏感突变的一线治疗仍然不足

EGFR-TKI靶向治疗药物已成为晚期EGFR敏感突变的标准一线治疗药物，包括我国权威肺癌诊疗推荐的第一代、第二代和第三代EGFR-TKI药物准则。

《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊治指南（2021年版）》推荐的晚期肺癌靶向治疗[1]

第三代EGFR-TKI克服了第一代和第二代药物治疗后出现的EGFR突变，在中枢神经系统（CNS）转移性肺癌的治疗中也显示出良好的疗效。因此，第三代药物实现了无病生存（PFS）。颐和总生存期（OS）获益优于第一代药物，中位PFS延长8.7个月（18.9个月对比10.2个月，HR=< @0.46），总生存期延长6.8个月（38.6个月对比31.8个月，HR=0. 80)[2],[3]。

第三代EGFR-TKI奥希替尼（蓝线）一线治疗比第一代EGFR-TKI（红线）带来更大的生存获益[2,3]

但奥希替尼一线治疗EGFR外显子21经典突变亚组和CNS转移患者亚组在中国并无明显OS获益，其疗效有待进一步临床研究证实。

研究总体人群（A）和中国人群（B）的亚组分析[3,4]

此外，第三代EGFR-TKI与第一代和第二代EGFR-TKI治疗相比，中国人群的无进展生存（PFS）时间并没有翻倍，也没有翻倍和超过20个月。与第三代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂药物带来的 PFS 数据结果至少是第一代 ALK 抑制剂的两倍[5]相比，第三代 EGFR-TKI 在功效。

第三代ALK-TKI治疗ALK突变阳性（A），ALK突变阳性伴有CNS转移（B）与第一代ALK-TKI相比，带来>2倍的显着PFS获益

该研究的主要研究员、中国医学科学院国家癌症中心/肿瘤医院石元凯教授指出，EGFR基因敏感突变患者的一线治疗仍有未满足的需求；随着未来研究具体数据的公布，沃美替尼在晚期肺癌治疗中的良好疗效和安全性将再次验证，为EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性患者的一线治疗提供新的选择。

沃美替尼及其代谢物的高选择性带来独特的临床优势

沃美替尼是治疗晚期肺癌的第三代EGFR-TKI药物，是我国独创的国家1类创新药。今年3月，在中国获批用于治疗EGFR-TKI治疗期间或治疗后的疾病进展，经检测证实存在EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌() 成人 对于患者，推荐的每日剂量为 80 毫克。批准的适应症写入《中国原发性肺癌IV期治疗指南（2021年版）》[6]和《中国肺癌脑转移治疗指南（2021年版）》[7]。

甲磺酸沃美替尼今年3月获批用于治疗晚期肺癌

在结构上，沃美替尼创新性地引入了三氟乙氧基吡啶结构，使其原型药物及其主要代谢物()具有较高的抗肿瘤活性，均能“入脑”并显示颅内抗肿瘤活性。今年3月27日，《柳叶刀呼吸医学》（The ，影响因子25.094）治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌全文在线发表（）患者IIb期临床研究结果()[8]。

的Ⅱb研究包括ECOG PS评分为2（4%）和原发突变（3%）的患者。有突变（38%）和基线CNS转移（48%）的患者比例相对较高；接受1/2/≥3线系统治疗的患者分别为74%/17%/6%。沃美替尼治疗的客观缓解率（ORR）达到74%，疾病控制率（DCR）达到94%，中位无进展生存期（PFS）9. 6个月，中位总生存时间（操作系统）尚未达到。CNS转移患者中，CNS ORR达66%，CNS DCR达100%，CNS PFS为11.6个月。

及其代谢产物对EGFR突变肿瘤具有高度选择性，其良好的安全性和患者耐受性为医生增加药物剂量以更有效地控制肿瘤奠定了基础。

在今年召开的第 21 届世界肺癌大会（on Lung，WCLC 2020））上，伏米替尼治疗 EGFR 突变阳性局部晚期或已更新转移性 I-II 期数据 [9]。结果显示，80mg 组的CNS ORR为60.0%，而组的CNS ORR达到84.6%，CNS疾病控制率（DCR）100% ，疗效具有临床意义。

沃美替尼治疗肺癌脑转移瘤颅内ORR较高[8]

缩写：CNS，中枢神经系统；cEFR，CNS 可评估功效集；cFAS，CNS全分析集；ORR，客观反应率；DCR，疾病控制率；PFS，无进展生存期；NR，未达到

在今年的欧洲肿瘤内科学会议上（9月16日-9月21日），沃美替尼治疗EGFR 20外显子插入（ex20 ins）突变的Ib期临床研究公布了一线治疗队列结果[10]。

研究设计

结果显示，每日接受一线治疗的10例患者均表现出不同程度的肿瘤靶病灶缩小，中位缩小-51.8%，疾病控制率为100%；其中6例患者肿瘤达到客观缓解标准，确诊ORR为60%[10]。

研究疗效结果：所有患者均表现出不同程度的肿瘤靶病灶缩小[10]

安全性方面，本组9例患者出现治疗相关不良反应，最常见的治疗相关不良反应为腹泻；1例因腹泻停药6天，继续每日沃美替尼治疗；但在该队列研究中未观察到 3 级或以上的不良反应 [10]。

虽然该研究的样本量很小，但比常规剂量的治疗的三倍[中位药物暴露时间4.1（2.7-5.4）月]有无一例≥3级不良反应，总体建议沃美替尼是安全的第三代EGFR-TKI，用于罕见和罕见的EGFR突变、肺癌脑转移、术后辅助治疗。临床应用空间广阔。

沃美替尼治疗肺癌脑转移的疗效，以及更好的安全性和耐受性带来的持续用药时间（中位药物暴露时间）是否能在研究中转化为更好的PFS获益，并促进一线治疗三代EGFR-TKI突破20个月的PFS，或PFS是对照组的两倍。值得期待！

关于研究

该研究是一项随机、双盲、阳性对照、多中心III期临床研究，旨在比较甲磺酸沃美替尼（）和吉非替尼在一线治疗局部晚期或转移性非小规模EGFR敏感突变。细胞肺癌患者的有效性和安全性。该研究在国内 55 个研究中心进行。共纳入 358 例晚期 EGFR 突变患者，随机接受伏米替尼 80mg/d 或吉非替尼/d 的一线治疗，直至疾病进展或因其他原因退出。研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、安全性等。

参考

[1] 中国医师协会肿瘤学分会、中华医疗国际交流促进会肿瘤内科分会。中国IV期原发性肺癌治疗指南（2021版）[J]．中国肿瘤学杂志 2021,43(1) :39-59, DOI:10.3760/112-.

[2] J.-C. 等，在 EGFR-非细胞肺中；N Engl J Med 2018;378:113-25. DOI: 10.1056/

[3] SS et al., with in, EGFR-; N Engl J Med 2020;382:41-50. DOI: 10.1056/

[4] Y 等人，对比 EGFR-TKI 作为 EGFR () 的线：(OS)，ESMO 2020

[5] T. Shaw 等人，-Line 或 in ALK-Lung，N Engl J Med 2020；383:2018-2029 DOI: 10.1056/

[6] 中国医师协会肿瘤学分会，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会。中国Ⅳ期原发性肺癌治疗指南（2021年版）[J]．中国肿瘤学杂志 2021,43(1) :39-59, DOI:10.3760/112-.

[7] 中国医师协会肿瘤学分会，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会。中国肺癌脑转移治疗指南（2021版）[J]．中国肿瘤学杂志, 2021, 43(3):269 -281. DOI:10.3760/112-.

[8] Shi, Hu,, et al., and of () in with EGFR non-cell lung: a 2b,, -arm, open-。医学。26, 2021. DOI: ( 20)-0

[9] Y. Shi 等人，CNS of in with-：来自 I-II 剂量的数据-，2020 WCLC，3286

[10] Han et al., and of in with EGFR exon 20 (); 2021 ESMO，1325