索托拉西对KRAS G12C突变的胰腺癌患者有显著的治疗作用？

CodeBreaK100试验的Ⅰ期试验数据2020年9月发表于《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine），提供了12例PDAC患者索托拉西布活性的首个信息：1例患者部分缓解，另外8例患者病情稳定。近日，杜克大学医学中心的John H. Strickler医学博士在ASCO 2月全体会议系列会议期间公布了新的数据，包括了Ⅰ/Ⅱ期阶段参与者，为评估PDAC人群提供了一个更强有力的数据集。

　　目前，PDAC仍然是治疗的挑战，胰腺癌癌症相关死亡的主要原因。几十年的研究在提高胰腺癌患者的生存率方面仍然有限，经过2个化疗线的进展后，仍没有任何疗法被证明有生存益处。长期以来，KRAS一直是一个有吸引力但难以捉摸的致癌靶点，因为激活基因突变在PDAC中几乎无处不在，发生于90%以上的病例中。

　　G12C取代在PDAC中相对少见，仅占所有KRAS突变的1%~2%。然而，它为KRAS抑制提供了一个独特的机会。这种特殊的改变发生在KRAS的一个“口袋（pocket）”中，使分子保持其活性的GTP结合构象，增加下游信号，促进肿瘤发生。索托拉西布滑入这个口袋，然后特异性地、不可逆地与G12C突变的KRAS结合，将激酶锁定在不活跃的GTP结合状态，停止下游信号传导。

　　于2021年成为首个获批的KRAS G12C抑制剂，专门用于已接受至少1次全身治疗的晚期非小细胞肺癌患者。从那时起，该药物继续在其他KRAS G12C阳性恶性肿瘤中进行探索，包括PDAC。在CodeBreaK100试验中，使用索托拉西布治疗的38例PDAC患者平均年龄为65岁，主要为男性（76%）。所有患者在试验登记时均为Ⅳ期疾病。患者每天服用索托拉西布960 mg，中位治疗时间为4.1个月，而中位随访时间为16.8个月。在8例客观缓解的患者中，中位缓解持续时间为5.7个月。总的来说，中位无进展生存期达到4.0个月，中位总生存期达到6.9个月。

　　新诊断的转移性胰腺癌患者的预期生存期一般为6~12个月。一旦患者在一线和二线化疗中出现疾病进展，生存期通常少于6个月。而在讨论环节中，华盛顿大学弗雷德·哈金森癌症研究中心E. Gabriela Chiorean指出，根据最新的CodeBreaK100试验数据，对于胰腺癌三线治疗，7个月的中位总生存是一个非常有意义的结果。

　　除了具有令人鼓舞的活性和口服给药的便利性，索托拉西布还有良好的耐受性。在PDAC人群中，任何级别的治疗相关不良事件发生率为42%，而3/4级的不良事件发生率为16%。没有人因为治疗相关的不良事件而停止索托拉西布治疗。Chiorean博士指出，这类药物，尤其是索托拉西布，最常见的副作用是腹泻、疲劳和肝酶升高。但严重的毒性，即3级及以上的毒性是相对罕见的。并不是临床研发中唯一的KRAS G12C抑制剂。在2022年的ASCO胃肠道肿瘤研讨会上，另一个靶向KRAS G12C的小分子药物adagrasib的Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验结果公布，显示了良好的结果：在10例可评估的PDAC患者中，adagrasib单药治疗达到了50%的部分缓解率和100%的疾病控制率。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索托拉西布是携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌成人患者的靶向疗法？

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