来那替尼尼拉替尼联合氟维司群治疗HER2突变乳腺癌的疗效如何？

HER2是调节细胞生长和分化的四种HER家族受体酪氨酸激酶(RTK)之一。HER2扩增/过表达是乳腺癌的既定治疗靶点。肿瘤基因组测序技术的进步发现在约2%的原发性和3-5%的转移性HER2未扩增乳腺癌中鉴定出复发性HER2突变(HER2mut)。在小叶组织学中观察到HER2mut的发生率较高(5-7%)，与生存率较低相关。大多数HER2mut聚集在酪氨酸激酶和胞外域，在临床前模型中具有致癌特性。重要的是，在临床前模型中，携带HER2mut的肿瘤细胞对HER2靶向药物的抗肿瘤作用敏感，尤其是来那替尼（强效不可逆的pan-HER抑制剂）。然而，来那替尼单药治疗在HER2mut/非扩增转移性乳腺癌(MBC)中仅表现出一定的单药活性，客观缓解率为18%，临床获益率(CBR)约为30%，中位无进展生存期(mPFS)为3.6-4个月。因此，证明了提高治疗效果需要联合用药研究。

　　支持雌激素受体(ER)通路和HER2mut信号之间cross-talk的主要临床证据是这些突变主要发生在ER+乳腺癌中。多项研究表明，HER2mut是内分泌治疗耐药的独特机制。HER2mut导致ER信号重编程、ERK和AKT活化。在ER + MBC患者中进行的配对初治原发性和转移性活检或液体活检研究已确定获得性HER2mut与内分泌治疗耐药的发生一致。有趣的是，在一些研究中观察到HER2和ESR1突变之间的相互排他性。在临床前研究中，内分泌治疗和来那替尼联合治疗可产生叠加的抗肿瘤作用。

　　HER2突变(HER2mut)诱导雌激素受体阳性(ER +)乳腺癌内分泌抵抗。实验设计：在这项单组多队列II期试验中，我们在氟维司群经治(n = 24)或氟维司群初治队列(n = 11)的ER +/HER2mut、HER2非扩增转移性乳腺癌(MBC)患者中评价了来那替尼联合氟维司群的疗效。ER阴性/HER2mut MBC患者在探索性ER队列中接受来那替尼单药治疗(n = 5)。主要终点为CBR,定义为完全/部分缓解[CR/PR]加疾病稳定[SD]> 24周的比率。

　　40例患者入组FUL治疗(n = 24)、FUL初治(n = 11)和ER队列(n = 5)。在所有队列中，患者的中位年龄为63岁（范围为35-82岁），既往在转移性背景下接受过3线（范围为0-12线）全身治疗，26例(65%)患者既往接受过CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)治疗，13例(32.5%)患者既往接受过PI3K/AKT/mTOR抑制剂治疗。17例(42.5%)诊断为小叶组织学，37例(92.5%)有内脏转移。在本报告中，所有患者均完成了方案治疗。

　　氟维司群经治、氟维司群初治和ER-队列的临床获益率(CBR:95%CI)分别为38%(18-62%)、30%(7-65%)和25%(1-81%)。5例患者在进展时加用曲妥珠单抗，3例部分缓解和1例疾病稳定（≥24周）。CBR似乎与小叶组织学呈正相关，与HER2 L755改变呈负相关。进展时23例患者中有5例检测到获得性HER2mut.结论：来那替尼和氟维司群对ER +/HER2mut MBC有一定疗效。我们的数据支持进一步评价HER2双重阻断治疗HER2mut MBC.

　　所有患者均被纳入AE评估。来那替尼或来那替尼加氟维司群的安全性特征与既往研究一致。在所有队列中，最常见的至少可能与研究相关的AE为腹泻(85%)、恶心(53%)、疲乏(50%)、厌食(35%)和AST升高(28%)。最常见的3级AE为腹泻(25%)。其他AE多为1级和2级，无4级AE.6例(15%)接受来那替尼联合氟维司群治疗的患者因恶心/呕吐(n = 2)、腹泻(n = 3)或肝酶升高(n = 1)而将来那替尼剂量降低至每日200 mg.1例患者因腹泻第2次将剂量降至160 mg/天。没有患者因AE中止治疗。

　　10例HER2 L755S源性CB患者中仅1例SD > 6个月（38周）。尽管该患者是基于胸膜转移测序确定的L755S突变入组的，但在治疗前ctDNA分析中发现D769Y突变是主要的HER2mut.C2D1时ctDNA中检测不到D769Y突变，但在C9D1时出现，然后在进展时进一步增加。与其他类型HER2mut患者相比，L755改变（10例L755S和2例L755_ins del改变）与CBR显着降低相关[1/12(8.3%)vs 11/23(47.8%)，p = 0.03]。相反，外显子20插入突变的存在与显着较高的CBR相关[5/6(83.3%)vs 7/29(24.1),p = 0.01]。

　　临床或肿瘤特征与CB之间的相关性。在35例可评价患者中，22例(63%)既往使用CDK4/6i,8例(23%)既往使用mTORi.既往全身治疗线数或既往CDK4/6i或mTORi均不影响CBR.既往接受CDK4/6i或mTORi治疗的患者的CBR分别为45.5%(10/22)和50%(4/8)。浸润性小叶癌(ILC)占37.1%(13/35)，与显着较高的CBR相关(61.5%vs 18.2%，p = 0.02)。ILC患者的客观缓解率为38.5%(5/13，95%CI:15.1-67.7%)。TP53(51.4%)、PIK3CA(42.9%)和CDH1(37.1%)的并发突变很常见，在肿瘤组织或ctDNA中均有发现，但它们的存在与CBR无关。有趣的是，在7例患者（均在FUL治疗队列中）中观察到ESR1突变，在3例患者中观察到RB1突变，对CBR也无明显影响。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：来那替尼/奈拉替尼治疗HER2阳性乳腺癌显着延长患者的无进展生存期？

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