帕博利珠单抗和仑伐替尼联合治疗子宫内膜癌，仑伐替尼子宫内膜癌用量

子宫内膜癌的二线治疗非常棘手，无论使用哪种治疗，5年生存率仅约为17%。2020年3月，比利时、美国、俄罗斯等国学者发表在《Gynecol Oncol》的一项研究显示，多靶点的乐伐替尼或可为这些患者带来一丝希望。子宫内膜癌主要影响老年女性。发病率最高的是45～74岁女性，确诊的中位年龄为62岁。如果早期确诊，患者的5年相对生存率为95%。

　　然而，子宫内膜癌的二线治疗研究情况不容乐观。一项伊沙匹隆（ixabepilone）vs紫杉醇或阿霉素二线治疗晚期子宫内膜癌患者的3期研究，因无效而中止。一项比较zoptarelin与阿霉素的3期试验，也未能提高晚期子宫内膜癌患者的总生存期（OS）。其他多项靶向治疗和化疗用于晚期和复发性子宫内膜癌的研究结果，也令人失望，这也强调了这一疾病面临的挑战。虽然某些联合化疗可能与客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和OS改善相关，但可能会增加严重不良事件风险。无论接受何种治疗，复发或晚期子宫内膜癌患者的临床预后都很差，二线治疗后，5年生存率约为17%，中位OS＜12个月，中位PFS约为4个月。

　　血管内皮生长因子（VEGF）可刺激血管生成，促进肿瘤生长，促进各种实体细胞肿瘤转移，包括子宫内膜癌。此外，VEGF表达与子宫内膜癌不良组织病理学特征和不良预后相关。目前已有几种VEGF靶向疗法。然而，仅接受靶向VEGF信号通路疗法治疗的患者，最终可能由于替代促血管生成机制而产生耐药，包括成纤维细胞生长因子（FGF）信号通路激活，这也是已知的促进血管生成途径。大约12%的子宫内膜癌患者存在FGF受体-2体细胞突变，进一步支持FGF作为癌症进展介质的作用。

　　乐伐替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶向VEGF受体1-3、FGF受体1-4、血小板源性生长因子受体α、RET和KIT.乐伐替尼单药已获批用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌和不能切除的肝细胞癌。在77例晚期实体瘤患者（包括4例子宫内膜癌患者）的1期剂量递增研究中，乐伐替尼显示出良好的抗肿瘤活性。发表在《Gynecol Oncol》的国际、开放性、单臂、多中心2期试验，评价了多靶点酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼作为不可切除子宫内膜癌患者二线治疗的疗效。主要终点为通过独立影像学评估（IRR）的ORR.次要终点包括PFS、OS和临床受益率。探索性分析考察了血浆生物标志物（通过免疫分析测定50种循环细胞因子和/或血管生成因子）分别在基线、给药第二周期第1天和治疗后的水平与疗效结局的相关性。

　　患者入组标准为，经组织学证实为不可切除的子宫内膜癌，且经一线全身铂类化疗后复发。患者在28天的给药周期内每日口服乐伐替尼24 mg一次。共纳入133例患者。根据IRR,19例患者有经证实的客观缓解，ORR为14.3%（95%CI:8.8～21.4）。31例患者（23.3%）病情稳定（≥23周），临床受益率为37.6%（95%CI:29.3～46.4）。中位PFS为5.6个月（95%CI:3.7～6.3），中位OS为10.6个月（95%CI:8.9～14.9）。最常见（任何级别）的治疗相关不良事件为疲劳/乏力（48%）、高血压（49%）、恶心/呕吐（32%）、食欲下降（32%）和腹泻（31%）。基线时血管生成素-2水平较低与PFS、OS较长和ORR较高相关。因此，对于复发性子宫内膜癌患者，乐伐替尼二线治疗具有中度的抗肿瘤活性，耐受性普遍良好，安全性特点与既往研究一致。

　　乐伐替尼治疗后，经研究者评估的ORR为21%，经IRR评估ORR为14%；这些应答是持久的，平均持续7.2～8个月。此外，中位PFS为5.6个月，中位OS为10.6个月。虽然包括该研究在内的单药治疗研究，都仅显示出中度的抗肿瘤获益，但近期的对乐伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗策略进行的研究，却显示出巨大前景。一项考察乐伐替尼+帕博利珠单抗的1b/2期研究正在进行，中期结果证实，非高微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的患者中，ORR为37.2%。有证据表明，乐伐替尼可显着增加分泌IFN-γ的CD8+T细胞比例，降低肿瘤化巨噬细胞的百分比。由此看出，乐伐替尼可能有一定的免疫活性，使其在与免疫治疗药物联用时发挥出活性。

　　美国食品和药物管理局（FDA）加速批准了乐伐替尼+帕博利珠单抗用于治疗接受过1次全身治疗后疾病进展且不符合根治性手术或放疗的非MSI-H或dMMR晚期子宫内膜癌。总之，在复发或晚期子宫内膜癌患者中，以铂类为基础的治疗后给予乐伐替尼，抗肿瘤活性与同类药物相当，安全性可控。因此，未来的研究应更多的集中于乐伐替尼与免疫治疗的联合使用。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：乐伐替尼/仑伐替尼(LENVATINIB)可用于治疗哪些病症患者？

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