EGFR敏感突变非小细胞肺癌的耐药机制与发展前景分析

基于AURA的研究和研究，奥希替尼已获批用于EGFR突变阳性患者的二线治疗和EGFR TKI治疗进展后EGFR敏感突变患者的一线治疗。2019年，奥希替尼在中国获批用于EGFR敏感突变型非小细胞肺癌患者的一线治疗。奥希替尼给广大患者带来了新的选择和新的希望，但与其他靶向药物一样，仍然无法摆脱耐药性的噩梦。本文总结了奥希替尼的主要耐药机制及相关研究进展。

EGFR突变是第一代/第二代EGFR TKI耐药的主要机制。随后，奥希替尼被开发用于选择性抑制EGFR和EGFR敏感突变并显示出良好的疗效。奥希替尼的成功应用被认为是基于耐药机制调整靶向治疗方案的成功范例。随着奥希替尼在一线和二线治疗中的应用和经验积累，复杂的耐药机制逐渐显现。确定这些耐药机制是未来治疗选择的关键。

奥希替尼的两种耐药机制

获得性耐药机制主要分为两类：EGFR依赖性作用机制（on-）如EGFR继发突变，EGFR非依赖性作用机制（off-,off-）-利用旁路激活信号通路或通过其他途径转移肿瘤细胞对EGFR信号通路的依赖性。脱靶抗性机制包括激活下游信号通路，例如 Ras 或 PI3K 信号通路。

对第一/第二代 EGFR TKI 的获得性耐药主要取决于 EGFR 通路。EGFR是主要的耐药机制，发生于49%~63%的患者。其他耐药突变如 EGFR 也会发生，但并不常见。最常见的脱靶耐药机制包括 MET 扩增和 HER2。预计 5% 至 20% 的患者会发生 MET 扩增，预计高达 8% 的患者会发生 HER2 扩增。小细胞肺癌的组织学转化（5%-14%）也是值得注意的耐药机制之一。

二线奥希替尼的耐药机制

多项研究分析了接受第一/二代 EGFR TKI 治疗后接受奥希替尼治疗的患者的耐药性。结果表明，奥希替尼的耐药机制很少依赖于EGFR通路，这可能反映了对EGFR通路的更好抑制，以及在选择压力下的分化和细胞克隆进化。在这种情况下，只有 15%~32% 的患者具有三个依赖于 EGFR 通路的 EGFR 突变，并且最常发生在 EGFR C797 位点，这是奥希替尼和 EGFR 的结合位点。其他三个 EGFR 突变是 G724、L792、L718 和 G719。这些位点似乎阻碍了奥希替尼与 EGFR 的结合，导致耐药性。二线奥希替尼的耐药机制主要由脱靶机制介导，

新发现：

HER2突变包括扩增（1%~5%）和突变（主要是外显子20框内插入）（2%~4%）可能是肺腺癌的致癌驱动基因，此前被认为是奥伊瑞替尼的耐药机制。先前的研究表明，外显子 16 () 中的 HER2 跳跃发生在乳腺癌细胞中。然而，Hsu的研究表明表达细胞系（EGFR/阳性细胞系）对奥希替尼耐药，相应地，介导的耐药对src抑制剂±奥希替尼不敏感，而奥希替尼+阿法替尼可以克服这种耐药模式。本案例强调了在EGFR TKI治疗的多个时间点重复分子分析的重要性，可能从中发现新的靶点。

奥希替尼耐药：靶向癌基因

例如，在二线奥希替尼治疗的研究中，36% 的患者通过可靶向的癌基因对奥希替尼产生耐药性。其中，约有一半的患者被证明是MET扩增，正在进行临床试验。评估c-MET抑制剂联合奥希替尼的疗效。如研究和研究实验。在相关研究中，奥希替尼+T-DM1已被证明可以克服由HER2扩增介导的EGFR阳性细胞系的耐药性。研究也表明，其他联合方法如奥希替尼联合克唑替尼、MEK抑制剂、BRAF抑制剂等可有效克服奥希替尼的获得性耐药。

其他相关研究进展

在 57%-67% 的 EGFR 突变患者中发现 HER3 过表达。U3-1402 主要针对 HER3 过表达而开发。在2019年ASCO大会上，在一项I期临床研究中，之前接受过EGFR TKI（包括第一/二代EGFR TKI、奥希替尼）治疗进展的患者接受了U3-1402治疗。结果显示，共有23名患者被纳入研究。在可评估的16例患者中，所有患者均肿瘤缩小，疾病控制率达到100%。U3-1402的抗肿瘤活性可以针对EGFR TKI的不同耐药机制。

JNJ-372 是一种针对 EGFR 和 cMET 的人源化双特异性 IgG1 抗体。2019年ASCO大会最新数据显示，108例EGFR突变晚期患者中，58例EGFR-TKI耐药患者和27例EGFR 20外显子插入患者，总人群ORR为30%， DCR 为 100%。JNJ-372对多种EGFR突变亚型患者具有抗肿瘤活性，包括奥希替尼治疗后EGFR和cMET耐药，TKI初始治疗时外显子20插入突变。

一线奥希替尼耐药机制

新数据显示，与二线奥希替尼相比，一线奥希替尼的耐药性可能更依赖于脱靶途径。在一线奥希替尼的分析中，只有8%的患者（7/91)是EGFR突变，远低于此前报道的后线奥希替尼产生EGFR突变的频率，32 %患者是一种脱靶耐药机制，但该研究仅采用血浆基因分型，未鉴定组织学基因。研究表明，组织学类型转化可能占奥希替尼耐药的14%～20%。因此，肿瘤活检也是发现和探索奥希替尼耐药机制的关键。

未来方向

在相关研究中，使用二代测序未发现驱动基因，而进一步的 RNA 测序在 14% 的患者中发现了 MET 外显子 14 中未知的融合和突变。因此，如果在外显子组测序中没有发现耐药机制，可以利用RNA测序技术进一步探索和分析。

目前，40%和50%的二线和一线奥希替尼患者没有明确的耐药机制。未来的研究需要深入而全面的 DNA、RNA 和蛋白质表达分析，以揭示耐药性的未知机制。

参考：

1. AJ，于哈。的 .J。2020;15(1):18–21. doi:10.1016/j.jtho.2019.11.005

2. 唐 ZH、陆景杰。在非细胞肺中：和。莱特。2018;420:242–246. doi:10.1016/j..2018.02.004