癌症靶向治疗药物贝伐珠单抗注射液化疗药物延长患者生存时间

【专家访谈】中山大学附属肿瘤医院内科管中珍教授

复旦大学肿瘤医院肿瘤科主任李进教授

北京大学临床肿瘤学院、北京肿瘤医院消化内科主任沉林教授

评价重点

A+治疗方案为抗血管生成药物加化疗药物，已被大量临床病例证实，可延长患者生存时间，耐受性良好。

近日，2004年在美国获批的靶向癌症治疗药物贝伐珠单抗注射液被中国国家食品*批准用于治疗转移性结直肠癌。与其他抗肿瘤靶向治疗药物不同，该药物是全球首个抗肿瘤血管生成药物。

破坏微环境

据复旦大学肿瘤医院肿瘤科主任李进教授介绍，虽然抗细胞增殖药物可以杀死肿瘤细胞，但由于有外周血管的支持，剩余的肿瘤细胞仍然可以获得血液供应并继续生长。同时，异常的肿瘤血管减少了药物向肿瘤组织的输送，最终导致抗细胞增殖治疗的疗效有限。

早在1971年，获得博士学位。哈佛大学等提出了肿瘤生长的血管依赖性理论，即肿瘤的发生发展不仅与肿瘤细胞本身的增殖有关，还依赖于肿瘤微环境，尤其是外周血管的支持。因此，破坏肿瘤周围的微环境成为治疗的关键。

北京肿瘤医院消化内科主任沉林教授告诉记者：“肿瘤的生长速度比正常组织快得多，需要更多的营养供应。贝伐单抗的作用就是切断肿瘤的营养供应。”

据中山大学肿瘤医院内科管仲振教授介绍，“根据2002年的数据，结直肠癌的发病率在全国肿瘤发病率中排名第五，年发病率是世界平均水平的两倍。它特别令人印象深刻。可悲的是，20%到25%的中国结直肠癌患者在确诊时已经处于晚期。这些患者的5年生存率通常不到5%，几乎很难实现长期生存。”

沉琳指出：“采用A+方案联合贝伐珠单抗和化疗药物可以有效延长患者的生存时间。以结肠癌为例，总体生存时间可延长生存时间3～5个月。治疗效果一般可以提高20%到30%左右。”

“抗血管化”成亮点

在中国参与该药物临床试验的管中振指出，贝伐珠单抗注射液与其他靶向治疗药物最大的区别在于，它从根本上改变了对肿瘤细胞的作用方式，不再作用于肿瘤细胞。, 但作用于肿瘤血管周围微环境，增殖速度异常。

李进指出，贝伐单抗注射液的主要作用机制是抗肿瘤血管生成。首先，它可以切断肿瘤区域的血液供应。切断血管内皮生长因子（VEGF）通路后，许多较小的肿瘤血管被迅速切除。其次，在一些肿瘤血管退化的同时，许多存活的血管也受到贝伐珠单抗注射液的影响，导致血管通透性增加的内皮窗口和细胞间隙开始关闭，导致血管通透性降低，从而降低压力在肿瘤组织中可以改善化疗药物向肿瘤组织的递送。zui后，贝伐单抗还可以继续抑制血管生成，这对肿瘤进展非常重要。在没有治疗的情况下，肿瘤血管分布增加，无任何抑制；但治疗后，肿瘤血管生成不断受到抑制。这种持续抑制新血管和再生血管的能力可以有效控制肿瘤。

A+计划延长生存期

据管中珍介绍，所谓A的概念是“抗血管生成”，A+的治疗方案是抗血管生成药物加原化疗药物，比单独使用化疗药物效果更好。

据记者了解，作为抗血管生成药物的代表，贝伐珠单抗注射液可以与多种抗细胞增殖药物联合治疗多种肿瘤，从而形成贝伐珠单抗注射液的基础，与多种抗细胞增殖药物联合应用。 -细胞增殖药物，肿瘤治疗A+方案。

*孙燕院士指出，此A+方案已被大量临床病例证实，可延长患者的生存时间，不仅增加患者的临床获益，而且耐受性良好。

沉琳告诉记者：“我一般不提倡单独使用抗血管生成药物，它们主要是降低肿瘤区域和毛细血管之间的压力差，使肿瘤化疗药物更容易渗透。因此，治疗的前提是抗血管生成药物的应用是必须与有效的化疗药物联合使用，如果化疗药物失败，抗血管生成药物的效果就不会那么容易表现出来。”

贝伐单抗在中国的临床试验基于A+方案。据管中振介绍：“参与该药临床试验的医院共有12家，其中转移性结肠癌患者214人，随机分组。分为两组，使用伊立替康/5-FU/LV抗肿瘤治疗，*组使用贝伐单抗，第二组不使用贝伐单抗。检测结果显示，未加贝伐珠单抗的一组，客观缓解率为17.2%，加用贝伐珠单抗组，客观缓解率提高至35.8% ，正好是前者的两倍。在总生存期方面，未使用贝伐单抗组为13.4个月，使用贝伐单抗组为18.7个月。”

沉琳还介绍了一些国外研究的成果。她说：“多项随机对照临床研究表明，贝伐珠单抗注射液联合抗细胞增殖药物可显着延缓病情进展。贝伐珠单抗注射液与化疗药物联合使用，一线治疗转移性结直肠癌患者癌，延长患者生存期近5个月；转移性乳腺癌一线治疗，患者无进展生存期翻倍；非小细胞肺癌患者一线治疗，晚期非鳞癌总生存期细胞癌超过1年，而腺癌患者的总生存期达到14.2个月。”

相关信息

2004年贝伐单抗注射液在美国上市时，采用联合疗法进行临床试验。该试验共包括 813 名晚期结直肠癌患者。不能手术的晚期结直肠癌患者按1:1的比例随机分为两组。一组采用IFL化疗方案加贝伐单抗注射液治疗，另一组采用IFL化疗方案加安慰剂治疗，仅验证贝伐单抗注射液疗效是否提高。

结果，贝伐珠单抗注射组有效率44.8%，贝伐珠单抗注射组有效率34.8%，提高了10%（P=< @0.004%）。无进展生存期指标上，贝伐珠单抗注射组无进展生存期6.2个月，贝伐珠单抗注射组无进展生存期14.2个月，增幅超过 40%。总生存期方面，未注射贝伐珠单抗组的生存时间为15.6个月，注射贝伐珠单抗组为2<@0.3个月。