VenetolaVENETOCLAX会是血液肿瘤领域的灵丹妙药吗？

BCL-2是调节细胞凋亡的关键蛋白，在很多血液系统恶性肿瘤中高表达，发挥抗凋亡作用。BCL-2这一靶点早在30余年前就已被发现，由于BCL-2靶点成药性难度极大，使许多药企研发均以失败告终。然而维奈妥拉（Venetoclax）是首个高度选择性的BCL-2抑制剂，也是新型抗癌药物（BH3-拟态药物）中首个获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于临床的药物。

　　2020年12月，维奈妥拉获得了中国国家药品监督管理局批准，用于与阿扎胞苷联合治疗因合并症不适合接受强诱导化疗，或者年龄75岁及以上的新诊断的成人急性髓系白血病（AML）患者，并于2021年2月正式全国开售。但在全球范围内其第一个适应证为慢性淋巴细胞白血病（CLL），目前临床研究更已拓展到多发性骨髓瘤（MM）、骨髓增生异常综合征（MDS）等多个血液肿瘤。

　　维奈妥拉打破中国AML患者治疗窘境

　　AML是成人最常见的白血病亚型，据2018年发布的癌症统计报告显示，我国新诊断白血病患者数约为8.26万人，其中AML占51.7%，由此可推算出，我国每年新诊断AML患者数超过4万人。针对身体状况相对良好的AML患者，目前采用强烈化疗大剂量巩固，后期进行造血干细胞移植。但有相当一部分患者因为年龄偏大、合并其他疾病等原因不适合接受强化疗。而且随着社会老龄化，不适合接受强烈化疗的患者也将越来越多。

　　针对这部分不适合接受强化疗的患者，需要采用其他的治疗方案，目前包括预激化疗、减低剂量的3+7方案、去甲基化药物（HMA:如阿扎胞苷和地西他滨）等。然而有研究显示，低强度的治疗方案仅能获得较低的缓解率（阿糖胞苷：11%-19%；HMA＜30%）和生存期（6-10个月）。更为重要的是，由于疗效有限及对安全性的担忧，许多患者放弃治疗，导致生存期进一步降低。这部分不适合强化疗的AML患者亟需有效、安全的治疗方案来改善他们的生存和预后。

　　维奈妥拉在中国获批AML适应证是基于一项全球Ⅲ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验(VIALE-A)。该研究比较了维奈妥拉联合阿扎胞苷（AZA）与阿扎胞苷单药，治疗成人新诊断且不适合接受强烈化疗AML患者的疗效和安全性。维奈妥拉联合AZA相比较于AZA单药，明显提升复合完全缓解率（66.4%vs 28.3%，P＜0.001），另外患者的血象也得以恢复，生活质量也得以改善。更为重要的是，中位随访20.5个月时，维奈妥拉联合AZA将AML患者的中位生存期显着提高同时降低34%死亡风险（14.7个月vs 9.6个月，HR 0.66，95％CI 0.52-0.85，P＜0.001）。并且联合治疗的安全性良好。

　　维奈妥拉助力更多unfit AML患者重获新生

　　另一项VIALE-C研究也是维奈妥拉治疗AML患者的III期临床试验之一。该研究探究了维奈妥拉联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）治疗AML患者的疗效。研究结果显示：与低剂量阿糖胞苷联合安慰剂对照组相比，维奈妥拉片联合LDAC试验组在三个重要终点方面均展示出里程碑式的临床获益：维奈妥拉试验组能降低AML患者25%的死亡风险，中位总生存（OS）延长3.1个月(7.2个月vs 4.1个月，HR=0.75，P=0.11)。在对所有入组患者进行了延长6个月随访后结果显示，中位OS延长了4.3个月（8.4个月vs 4.1个月，HR=0.70，P=0.04）。同时，维奈妥拉片试验组获得了更佳的治疗反应（CR/CRi率：48%vs 13%，P＜0.001)以及明显改善的生活质量（减少输血依赖：37.6%vs 16.2%，p=0.002）。VIALE-A、VIALE-C研究都已证实了维奈妥拉的临床价值，保障不适合强化疗AML患者疾病得到良好控制的同时，更是扞卫了患者的生活质量，续力美好生命。

　　在其他血液肿瘤适应证方面，维奈妥拉在复发/难治CLL中疗效显着。II期临床试验中，维奈妥拉单药治疗复发/难治CLL的总缓解率（ORR）达79%，达完全缓解（CR）的中位时间为8.2个月，PFS率为72%，OS率为87.6%。另一项采用维奈妥拉治疗107例携带del(17p)的复发/难治CLL患者的II期临床试验中，ORR为79%。由于总体毒副作用较小并最大程度地降低肿瘤负荷，维奈妥拉与众多其它药物组合使用效果更是“亮点满满”，特别是其疗效评价中的ORR指标，数据都相当喜人。

　　2020第62届美国血液学会（ASH）年会上公布了II期CAPTIVATE（PCYC-1142）研究的新数据。该研究在164例年龄18-70岁、先前没有接受过治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小细胞淋巴瘤（SLL）患者中开展，评估维奈妥拉联合依布替尼用于一线治疗的疗效和安全性。研究结果显示维奈妥拉联合BTK抑制剂方案实现了深度缓解，在所有治疗的患者中，30个月PFS率约为95%。另一项Ⅰ/Ⅱ期正在进行的、非随机、多中心试验研究，证实了维奈妥拉联合Daratumumab和地塞米松+/-硼替佐米（PIs）方案用于复发/难治MM具有较好的安全性和疗效。研究的中位时间为3.6个月，值得注意的是，伴有t（11；14）患者在接受维奈妥拉治疗的ORR高达92%，VenDVd治疗组患者ORR为88%。除了上述的几个研究，更多维奈妥拉的联合探索仍在进行中。

　　维奈妥拉作为高选择性BCL-2抑制剂中第一个获批用于临床实践的药物，其相关的临床应用提供了关键经验，不管是单用还是联合使用，都能够取得相当可观的疗效。维奈妥拉杀伤易感细胞起效迅速、疗效持久，由于直接靶向肿瘤细胞凋亡蛋白，可以高效诱导肿瘤细胞凋亡，增添了用药无限潜力和可能性。因此，维奈妥拉是否能成为下一个血液肿瘤领域“万金油”一样的存在让我们拭目以待！如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维奈妥拉可用于治疗有特定染色体异常的慢性淋巴细胞白血病患者？

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