肺腺癌患者基因敏感突变和外显子21点突变的疗效

EGFR是一种跨膜受体，与细胞增殖、转移、凋亡等多种信号转导通路有关。EGFR突变主要发生在外显子18-21。最常见的EGFR突变为外显子19缺失突变和外显子21点突变，均为EGFR-TKI的敏感突变。外显子 20 突变（除了和外）与 EGFR-TKI 耐药有关。EGFR基因突变的发生率在女性、非吸烟者、腺癌和亚洲人群中较高。亚洲人和中国人肺腺癌患者EGFR基因敏感突变的阳性率约为50%1,2,3。

EGFR TKI的功效

外显子19缺失突变和外显子21点突变（） EGFR TKI的疗效优于其他EGFR突变，外显子18突变次之4。阿法替尼比外显子18突变等其他罕见的EGFR敏感突变更有效（易瑞沙，特罗凯和奥奇尼布）5。

此外，易瑞沙、特罗凯、阿法替尼和奥希替尼对外显子20插入突变的应用效果不佳。公司针对此类EGFR突变开发的体外实验数据显示出良好的敏感性。I 期临床试验正在美国进行 (6,7,8)。

易瑞沙、特罗凯和阿法替尼的耐药机制

EGFR TKI耐药分为4类，包括：①耐药突变的出现，如突变；②旁路激活，如MET扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌的转化，上皮细胞向间充质细胞的细胞转化（EMT）；④下游信号通路被激活，如BIM的多态性导致EGFR-TKI原发性耐药，下游增殖信号通路通过扩增直接激活，产生EGFR-TKI2获得性耐药。

易瑞沙、特罗凯和阿法替尼的50%耐药机制是外显子790位苏氨酸被甲硫氨酸()取代，改变了ATP的亲和力，导致EGFR TKI不能有效阻断信号通路而产生耐药2， 9.

Met扩增的耐药机制是Met与结合，绕过EGFR激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖，抑制细胞凋亡。多项MET扩增联合MET TKI的临床试验取得了良好的效果10。

其他突变基因的共存也是主要的耐药机制之一，如 KRAS 基因突变和 ALK 融合阳性2,11。

HER2扩增是否是EGFR TKI的耐药机制仍存在争议。

奥希替尼耐药机制

奥希替尼是第三代口服、不可逆选择性 EGFR 突变抑制剂。奥希替尼于2015年获批用于突变型非小细胞肺癌，治疗后进展患者的有效率为59,13。

奥希替尼的耐药机制包括：突变、Met 扩增、RAS/MEK 下游信号通路的激活、性能改变（转化为小细胞肺癌或上皮间质转化）等。14,15,16,17。

奥希替尼和半胱氨酸C797在ATP结合位点形成共价键，突变影响共价键，类似于BTK抑制剂依鲁替尼的耐药机制。一项针对 15 名奥希替尼耐药患者的研究发现，共有 6 名患者（40%）发生突变，均带有 EGFR+。另一项针对 67 名奥希替尼耐药患者的研究发现，共有 15 名患者（22%）发生突变（22%），所有患者均具有 EGFR+。EGFR 19突变患者的突变比例高于EGFR 21突变患者。更多（30% 对 8%）12。

有三种类型的突变。如果它们在两个突变的不同染色体上，即处于反式模式，则可以将易瑞沙、特罗凯或阿法替尼与奥希替尼联合使用。但如果与突变在同一条染色体上，即顺式模式，则对所有EGFR TKI均耐药。还有一种情况是阴性的，而且是直接发生的，那么这种情况下可以直接使用易瑞沙、特罗凯或阿法替尼17。

阿斯利康于2014年启动了（）I期多项目组临床试验，包括奥希替尼联合（，MEK抑制剂）、奥希替尼联合（MET抑制剂）16。