第二代BTK抑制剂在治疗白血病和淋巴瘤方面有独特优势吗？

　　阿卡替尼是第二个上市的BTK抑制剂，相对于第一代的伊布替尼，阿卡替尼最大的特点就是毒性会更小一些，有着高特异性。以更强的安全性、选择性，成为了“突破性药物”。不仅如此，它还获得了“孤儿药”的称号。它对B细胞恶性肿瘤的发生发展具有显著的抑制作用，不得不说，阿卡替尼具有很广阔的市场前景。作用机制为特异性地阻断BTK相关信号通路，同时不破坏血小板和免疫功能相关的其他重要信号通路，并抑制恶性B细胞的增殖和存活。

　　ELEVATE-TN最新研究数据表明，阿卡替尼单药治疗CLL,患者4年PFS达78%，同时，阿卡替尼联合奥妥珠单抗治疗CLL也显示出了更优异的疗效，患者的4年PFS可达87%，即阿卡替尼联合奥妥珠单抗相对于阿卡替尼单药有更多的PFS获益。该研究也证明了与BTK抑制剂单药相比，BTK抑制剂与CD20联合治疗能够使患者在PFS方面进一步获益，真正实现了1+1＞2的飞跃。

　　同时，阿卡替尼单药和Idelalisib/苯达莫司汀联合利妥昔单抗（IdR/BR）治疗复发/难治性CLL患者的Ⅲ期ASCEND研究最新结果提示，阿卡替尼的36个月PFS率为63%，IdR/BR为21%，阿卡替尼能显著延长复发/难治性CLL患者的PFS,且高危患者PFS与非高危患者一致。基于阿卡替尼取得的积极结果，2021年美国国家癌症综合网（NCCN）指南推荐将阿卡替尼±奥妥珠单抗（A±O）方案作为伴/不伴有del(17p)/TP53突变CLL患者一线治疗的首选推荐。中国淋巴瘤治疗指南（2021版）也将阿卡替尼±奥妥珠单抗（A±O）方案作为无del(17p)/TP53基因突变的CLL患者的一线治疗方案推荐。此外，NCCN指南还推荐将阿卡替尼作为复发/难治性CLL的首选用药。

　　阿卡替尼用于治疗MCL的获批主要基于ACE-LY-004Ⅱ期研究。这项探索阿卡替尼单药治疗老年R/RMCL的II期研究，共纳入124例R/RMCL患者，中位随访时间为15.2个月，经治疗后，81%的患者获得缓解，其中40%的患者达到CR.最常见的不良事件主要为1级或2级，在临床中随着治疗时间的延长而逐渐恢复或消失。中位随访38个月后，ORR为81%，CR率为48%，中位DOR、PFS和OS分别为28.6个月、22个月和59.2个月。该研究最终结果表明，阿卡替尼在治疗复发难治性MCL患者疗效显著，安全性良好，且在长期随访中能继续保持疗效。

　　在联合治疗方面，ACE-LY-106Ⅰb期研究结果表明阿卡替尼、Venetoclax和利妥昔单抗联合治疗初治老年MCL患者耐受性良好，能给患者带来100%的临床缓解率，经骨髓证实的CR为71%，通过PET/CT评估的CR为90%。而BTK抑制剂和化疗药物（如R-CHOP、BR方案等）的联合使用也正在探索当中，能否达到更好的疗效还需进一步的临床数据支持。

　　另外，阿卡替尼作为新一代的BTK抑制剂，对各种靶点的抑制作用特异性更强，大幅降低了EGFR、Tec的脱靶活性，减少不良反应和耐药的发生，使药物表现出更好的安全性。ELEVATE-RR研究是目前随访时间最长的二代BTK抑制剂头对头对比一代BTK抑制剂、由独立评审委员会评估疗效和安全性的研究，其结果显示，与一代BTK抑制剂伊布替尼相比，在高危（17p-或11q-）复发难治CLL患者的治疗过程中，阿卡替尼观察到整体心脏不良事件（如房扑/房颤等）以及常见不良事件（如高血压，出血，腹泻，关节痛等）的发生率较低。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿卡替尼(ACALABRUTINIB)显著降低初治慢性淋巴细胞白血病患者的死亡风险？

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