HER2细胞肺癌HER2突变的原因及解决办法（二）

** 前言 **

HER2（人表皮生长因子受体-2）又名Neu或，位于17号染色​​体上，属于原癌基因。编码产物HER2蛋白是一种具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，属于EGFR A该家族的一员。HER2蛋白由一个胞外域（ECD）、一个跨膜域（TMD）和一个含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的胞内域（ICD）组成。胞外域主要由两个配体-结合区 (L) 和两个富含半胱氨酸的区域 (-like Rich)。没有发现可以直接与其结合的配体。HER2 蛋白主要与包括 EGFR、HER3 或 HER4 在内的其他家族成员相互作用，形成异二聚体和与其各自的配体结合，并通过引起细胞质中酪氨酸激酶区域的受体二聚化和自磷酸化来激活氨基酸激酶的活性。

HER2在乳腺癌、胃癌、肠癌、肺癌等多种实体瘤中存在突变和扩增，如图1所示。

非小细胞肺癌的HER2突变主要发生在蛋白酪氨酸激酶结构域（TKD）的外显子20插入突变，如图2所示。细胞外结构域和跨膜结构域的HER2突变主要是错义突变。

周青等分析了数据库中1934例非小细胞肺癌患者，HER2突变84例（4.3%），其中HER2融合7例。38例HER2功能突变中，82%发生在蛋白酪氨酸激酶域，13%发生在胞外域，5%发生在跨膜域。TP53突变是最常见的共存突变，非激酶结构域HER2突变的共存突变数量明显更高。

※术语解释 ()：DNA分子中碱基对的取代()、插入()、缺失()引起的基因结构变化，如图3所示。

替代突变也称为点突变，包括无义突变、错义突变和同义突变。插入和缺失突变也称为移码突变。

()：基因拷贝数特异性增加的现象，如图4所示。

过表达()：细胞表面蛋白受体表达量大大增加的现象。HER2 过表达是由 HER2 突变、扩增或其他原因引起的。非小细胞肺癌中HER2过表达（IHC2+/3+）的比例约为4.3%-34.9%。

※****测试方法及数据

HER2突变可直接测序（RT-PCR或ARMS-PCR）或二代测序（NGS）；HER2 扩增使用荧光原位杂交 (FISH) 或 NGS；HER2 过表达使用免疫组织化学 (IHC)。

Bob T. Li 等。使用NGS方法检测776例新收治的肺腺癌患者病理组织中的基因突变，发现3%（20人）有HER2扩增；3%（21 人）有 HER2 突变，其中 57%（12 人）是；只有 1 人同时具有 HER2 突变和扩增。FISH法检测34个样本（18个突变，14个扩增，NGS法），仅扩增1个HER2突变样本，14个HER2扩增样本的FISH结果（HER2/≥2. 0）与NGS. 32个样本采用IHC法检测（18个突变，12个扩增，NGS法），18个突变样本的结果为IHC 0~2+，12个扩增样本的结果均为IHC 3+。

等。调查了1275例非小细胞肺癌手术患者。PCR检测出46例HER2突变（3.6%），均为腺癌，多见于女性和非吸烟者，不与EGFR、KRAS、ALK、BRAF突变共存，87%哪些是。FISH检测222例HER2扩增（17.4%），97.3%为腺癌，31.2%与EGFR突变共存，7.9%共存KRAS突变，1.4%与BRAF突变共存，4.5%与ALK融合共存。IHC检测到31例HER2过表达（2.4%），90.3%为腺癌，多见于男性和吸烟患者，25.8%与EGFR突变相关并存, 10.0% 与 KRAS 突变共存。HER2过表达患者中，76.7%为HER2扩增，19.4%为HER2突变。在HER2扩增的患者中，10.5%为HER2过表达，11.3%为HER2突变。HER2突变患者中，13.0%为HER2过表达，56.8%为HER2扩增。

化疗和免疫治疗

Bob T. Li 等。回顾性分析了 38 名 HER2 突变患者的化疗方案的中位持续时间。含培美曲塞的方案为6.2个月（第一行8.8个月，第二行后3.9个月），含紫杉醇的方案为4个月（四个月第一行，第二行后4个月），含吉西他滨的程序2.6个月（第一行4.4个月，第二行后2.3个月线）。

周才村等。回顾性分析培美曲塞方案对25例HER2突变患者的疗效，见表1。

一项吉西他滨和卡铂±曲妥珠单抗治疗 HER2 过表达或扩增的 II 期临床试验未显示临床协同作用，但 6 名 HER2 扩增或 IHC3+ 患者的中位无进展生存期为 8.7 月。曲妥珠单抗联合多西他赛治疗HER2过表达的II期临床试验，总有效率8%。在曲妥珠单抗联合紫杉醇和卡铂的II期临床试验中，总有效率为24.5%，中位无进展生存期为3.2个月。在紫杉醇或多西他赛±曲妥珠单抗的 II 期临床试验中，HER2 过表达患者和 HER2 阴性患者的疗效没有差异。

II期临床试验，曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗HER2过表达或扩增的EGFR突变耐药患者（n=24），总有效率46%，中位无进展生存期2.3个月，其中HER2 IHC3+患者（n=12）总有效率66.7%，中位无进展生存期5.4个月，HER2拷贝数≥10的总有效率患者（n=4）为100%，中位无进展生存期为5. 6个月。但由于曲妥珠单抗和紫杉醇不能穿透血脑屏障，对患有脑转移 控制率差。

目前尚无曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2突变的临床试验。一些回顾性研究表明联合方案有一定疗效。

约翰等人。回顾性分析了 16 例 HER2 20 外显子插入突变患者使用免疫检查点抑制剂（PD1/PD-L1 抑制剂）的疗效，总有效率为 6%，疾病控制率为 19%，中位无进展生存期。期间为1.8月，中位总生存期为17.1个月。

等。回顾性分析免疫检查点抑制剂（PD1/PD-L1抑制剂）对37例HER2 20外显子插入突变患者的疗效，总有效率为0%。

靶向治疗

吉非替尼 ()、厄洛替尼 ()、埃克替尼 ()、奥希替尼 ()、拉帕替尼 () 和来那替尼 () 对 HER2 突变无效。

曲妥珠单抗()和帕妥珠单抗()对HER2突变或扩增或过表达的治疗无效。

阿法替尼()和达克替尼()的疗效也较差。

阿法替尼深入分析

达克替尼深入分析

() 一期临床试验中有5例HER2突变，1例部分缓解，1例稳定，3例进展。总有效率为20%。

TAK-788()I期临床试验数据

※****波兹替尼

(,-36B)用于治疗HER2 20外显子插入突变，12例可评估患者，总有效率50%，中位无进展生存期5.1个月。

※吡罗替尼

吡罗替尼片()治疗晚期HER2突变患者15例，其中10例存在HER2 YVMA插入突变，总有效率53.3%，疾病控制率为73.3 %，中位无进展生存期6.4个月，中位总生存期为12.9个月。

EGFR/HER2靶向新药：吡罗替尼

※T-DM1

- (T-DM1) 是罗氏公司开发的一种 HER2 靶向抗体药物偶联物 (ADC)，批准用于治疗 HER2 阳性乳腺癌和胃癌。

T-DM1剂量3mg/kg，静脉滴注，每三周一次。对于 HER2 突变，总有效率为 44%，中位无进展生存期为 5 个月。HER2扩增，总有效率50%，中位无进展生存期为7个月。HER2过表达（IHC3+），总有效率20%，中位无进展生存期2.7个月，中位总生存期15.3个月。

临床试验中，有效IHC3+患者4例，其中HER2扩增3例（基因拷贝数分别为4.45、20.0、6.53）、In 2例HER2突变（1例HER2>VC，1例HER2融合，均伴有HER2扩增），仅1例HER2 mRNA水平超过平均值。

临床试验中，有效HER2突变患者8例，无IHC3+，仅1例HER2扩增。HER2扩增组有效患者的中位放大系数8.12，明显高于病情稳定/疾病进展患者4.4的中位放大系数。

※DS-

DS- 是由日本第一三共开发的 HER2 靶向抗体药物偶联物 (ADC)。它已被美国 FDA 批准为突破性疗法。在 DM1 治疗后恶化的 HER2 阳性、局部晚期或转移性乳腺癌患者。日前已申请在日本上市。

DS-I期临床试验，对于HER2突变患者，总有效率88.2%，疾病控制率100%，中位无进展生存期14.1个月. 由于在18例患者中仅检测到7例IHC，其中仅1例为3+，因此检测到2例FISH，仅1例+。因此，HER2过表达和扩增对DS效应的指导意义尚不明确。

DS-二期剂量设定为6.4mg/kg，静脉滴注，每三周一次。

原文：希望树老马