吉非替尼的合成路线设计及其原料药和中间体制备和质量研究

吉非替尼相关物质及其制备和检测方法

技术领域

本发明属于有机合成路线设计与制备及原料和中间体质量研究领域，具体涉及一种吉非替尼相关物质及其制备和检测方法。

背景技术

吉非替尼()是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于既往接受过化疗或不适合化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗()。该药由阿斯利康开发，分别于2002年、2003年和2005年在日本、美国和中国获准上市，用于EGFR突变型非小细胞肺癌的一线治疗，商品名易瑞沙()。

吉非替尼的化学名称为N-(3--4-)-7--6-(3--4-)-4-，其化学式为：

随着吉非替尼的药品专利到期，越来越多的药企加入仿制药大军，仿制药在不同国家和地区上市。吉非替尼仿制药的上市一方面为肺癌患者的治疗带来希望，另一方面，由于工艺路线、检测方法和生产条件的差异，也给产品质量和临床效果带来了不确定性。一些新的杂质，特别是可能存在的基因毒性相关物质，会对药品质量产生致命的影响。

因此，进一步探索吉非替尼的生产工艺及其可能产生的各种相关物质，对于提高抗肿瘤药物吉非替尼的产品质量和安全性具有十分重要的现实意义，可以更好地实现。药物的经济和社会效益。

发明内容

吉非替尼的合成路线很多，其中硝基化合物还原为氨基化合物的过程是大多数合成路线中必不可少的步骤之一：

其中，不同的还原剂对反应的结果有不同的影响。通过研究，发现当作为还原剂的常见称为氢硫酸钠的二硫代硫锂时，在还原产品中从未记录过的新型副产物通常会通过分离 - 产品。、纯化、制备、测试和结构确认，发现该物质为具有警告结构的疑似遗传毒性相关物质。为此，我们推导了杂质的化学结构，研究了其产生机理，并对其进行了合成研究，进而提出了如何控制、减少和检测有关物质的途径和方法。

为实现上述目的，本发明提供的主要技术方案如下：

吉非替尼的一种有关物质M，其化学式如下：

化学名称是 2,2'-二硫代双[4-(3--4-yl)-5-甲氧基]苯胺。

进一步地，本发明的一个实施例提供了一种制备本发明涉及的吉非替尼相关物质M作为一种全新的化学物质的方法，制备步骤为：使用2-氨基-4-甲基Oxy-5- [(3--4-yl)]苯甲氰（吉非替尼还原产物）为原料，在酸性条件下与连二亚硫酸钠（连二亚硫酸钠）反应制备2,2'-二硫代双[4-(3--4) -yl)丙氧基-5-甲氧基]苯胺，即吉非替尼相关物质M。

合成路线如下：

进一步地，在不同的实施例中，反应物2-氨基-4-甲氧基-5-[(3-吗啉-4-基)丙氧基]苯甲氰(通过吉非替尼降低的物质的摩尔比)与连二亚硫酸钠为1:1 -10。优选为1:4-6。

此外，在不同的实施方案中，反应所需的酸为盐酸、硫酸、乙酸或磷酸。优选盐酸。

进一步地，在不同的实施例中，反应的溶剂包括水，以及水和乙醇、甲醇、乙腈或四氢呋喃中的一种。优选水和甲醇。

进一步地，在不同的实施例中，反应温度为50-100度。优选为70至80度。

进一步地，本发明的另一个实施例还提供了一种检测本发明相关的吉非替尼相关物质M的方法，为高效液相色谱法(HPLC)检测，包括以下步骤：

（1)选择并确认色谱柱为GL -2 4.6××5μm，柱温20～50度，波长245～，流速0.5～< @1.5mL/min；

（2)准备流动相A为90～99%体积/L氯化铵溶液和10～1%体积/L磷酸二氢钠溶液，调节pH值3.5～4.@ >5；流动相B为乙腈；确认流动相的梯度时间程序为100%～0%/0～；和

（3)测量并记录色谱图。

进一步地，在不同的实施例中，色谱柱的柱温为30度，波长为，流速为1.0mL/min。

进一步地，在不同的实施例中，流动相A为95体积％/L氯化铵溶液和5体积％/L磷酸二氢钠溶液，然后用磷酸将pH值调节至4.。@>1。

进一步地，在不同的实施例中，流动相的梯度时间程序为90%-40%/0～

本发明公开了一种抗肿瘤药物吉非替尼还原剂制备过程中可能产生的相关物质M，合成制备了相关物质M，并对其进行了结构确认和测试。研究成果对抗肿瘤药物吉非替尼的质量控制、质量安全和药物的进一步经济技术发展具有现实意义。

详细方法

下面结合优选实施例对本发明涉及的吉非替尼相关物质M的制备及检测方法的技术方案作进一步的非限制性详细说明。

实施例1：吉非替尼相关物质M的制备

在室温下，将 2-氨基-4-甲氧基-5-[(3-吗啉-4-基)丙氧基]苯甲氰(吉非替尼还原产物)加入反应烧瓶(14.6g)、水和甲醇，在搅拌下加入浓盐酸10mL和连二亚硫酸钠（43.5g,0.），加热至70～80度，搅拌14～15小时，TLC检测表明原料基本消失了。减压浓缩，用氢氧化钠调pH至中性，用二氯甲烷萃取各层，浓缩有机相。所得油状物经柱层析（乙酸乙酯/甲醇=5/1)）分离得相关物质M为白色类固体4.4@>1g，产量61. 3%。1H-NMR(, DMSO-d4.6@>δ:4.7@>63(s, 1H), 4.7@>52(s, 1H), 4.7@> 45(s, 1H), 4.7@>25(s, 1H), 4.10(m, 4H), 3.92(s, 3H), 3.86( s, 3H), 3.59(m, 4H), 3.57(m, 4H) ,2.50(br s 4H),2.44(m, 12H),1.94(m,4H); LCMS-EI：m/z 595(M+H)；297(M/2).

实施例2：吉非替尼相关物质M的高效液相色谱（HPLC）检测方法

采用高效液相色谱法检测本发明涉及的吉非替尼相关物质M包括以下步骤：

（1)色谱柱GL -2 4.6××5μm，柱温30度，波长为1.0mL/min；

（2)流动相A由95% vol/L氯化铵溶液和5% vol/L磷酸二氢钠溶液混合，然后用磷酸调节pH值至4.1。流动相B为乙腈，确定流动相的梯度时间程序为90%～40%/0～；

详细的渐变设计为：

（3)测量并记录色谱图。

本发明公开了一种抗肿瘤药物吉非替尼，它是还原过程中产生的一种相关物质M，对相关物质进行合成制备、结构确认和测试。研究成果对吉非替尼的质量控制、质量改进和用药安全具有现实意义，促进该药物的进一步经济和技术发展。

需要指出的是，上述优选实施例仅用于说明本发明的技术思想和特征，其目的在于使熟悉本技术的人员能够理解本发明的内容并据此实施，并且不能用于限制本发明。保护范围。凡依据本发明的精神所作的等同变化或修改，均应包含在本发明的保护范围之内。