奥希替尼的吸收效应分析，与非小细胞肺癌患者静止状态

奥希替尼的吸收效应分析，以及食物效应研究结果表明，与非小细胞肺癌患者的静息状态相比，口服奥希替尼80mg对奥希替尼的暴露量无显着影响。奥希替尼 80 毫克，作为单剂量给药，在进食或禁食时耐受性良好，并且没有新的安全问题。对于奥希替尼，研究了每位患者的食物，使用随机、两阶段交叉设计来减少变异，并在患者内部进行比较。此外，选择阳性非小细胞肺癌患者进行治疗是因为奥希替尼的作用方式表明他们可以从奥希替尼治疗中获得临床获益。由于奥希替尼的半衰期较长（48.3 小时），

根据欧洲药品管理局的指导方针和美国食品药品监督管理局对长半衰期药物的指导方针，选择 auc0-72 作为主要终点。另外，由于有突发疾病的可能，不建议非小细胞肺癌患者将非治疗期限制在10天以上。初步pk分析结果显示，与空腹治疗相比，奥希替尼cmax和auc0-72分别为92.75%和106.05%。90% 的顺式反应在预设的 70%-143% 等效限度内（由于奥希替尼的可变性），并且也在更严格的生物等效性指导限度内（80%-125%）。对于超过一半的患者，

奥希替尼的吸收作用，周期1的持续时间较长（周期2为9天至5天），可准确估算奥希替尼的消除速率常数，可探索性调整浓度以考虑残留第 2 个周期。重复分析时，包括符合2期遗留排除标准的患者数据并使用2期遗留调整参数，奥希替尼cmax和auc0-72的比较与初步分析的结果相似。值得注意的是，在健康志愿者中进行的初步研究评估了食物对奥希替尼 20 毫克片剂暴露量的影响，结果显示暴露量有少量、临床上不显着的增加。

奥希替尼与食物联合使用可降低(cmax和auc0-72)()的暴露，而auc0-72分别为76.68%和81.15。% ，分别为 72.92% 和 88.21%）。然而，由于这些代谢物占奥希替尼暴露量的 10%，因此这些与食物的细微差异被认为与临床无关。本研究的局限性包括无法完全获取治疗序列的 pk 图以及符合代谢物排除标准的患者数量；然而，这些限制并不影响研究的整体分析和解释。

根据临床前毒理学研究，健康志愿者仅限于单次剂量的奥希替尼 80mg（auc 为 /l），而根据之前对健康志愿者 20mg 的研究，本研究预计不会出现此暴露上限。将超过，然而，11 名健康志愿者停止了研究，因为他们超过了暴露上限。

停止服用的健康志愿者人数高于预期，但被认为是必要的，因为一些患者接近但没有超过暴露限度。本研究中，奥美拉唑和奥美拉唑的联合应用对奥希替尼的暴露量没有影响，奥美拉唑的联合应用对奥希替尼的暴露量没有影响。与奥希替尼的cmax和auc相比，90%的含量在80%-125%的等效范围内。此外，与单独使用奥美拉唑组相比，奥美拉唑与奥美拉唑联用对奥美拉唑代谢物和奥美拉唑的暴露无显着影响。与 cmax 和 auc 相比，90% 的顺式反应再次包含在 80%-125% 的等效限度内。胃酸分析结果与奥希替尼及其代谢物的物理性质和代谢特征一致。奥希替尼主要被代谢，代谢物也被产生和代谢。奥美拉唑不影响其代谢。奥希替尼片在pH值1～6.8时溶出速度快，溶解度高于pH值>7,11。因此，胃酸值的变化不会影响奥希替尼的口服吸收。

健康志愿者被用来评估胃酸吸收的影响。奥希替尼在健康志愿者中的吸收效果不明显，应反映患者对奥希替尼的吸收效果。此外，奥希替尼的其他 pk 参数与低至中度表观清除率、高分布容积和长半衰期一致，无论是否与奥美拉唑一起服用或共同给药。根据这项健康志愿者研究的总体结果，在非小细胞肺癌患者中也发现了类似的结果。同时使用影响胃酸水平的药物在癌症患者中很常见。

虽然这些药物可能不会影响tkis的高溶解度和快速溶解度，但如果溶解度取决于pH值，监管机构通常仍然要求进行胃酸pH研究，尽管有些人可能认为没有必要；应该指出的是，先前的研究提供了关于厄洛替尼暴露及其疗效是否受同时使用改变胃 pH 值的药物影响的相互矛盾的数据。

本研究的局限性包括停止试验的人数众多（21 名健康志愿者 [31%] 在第二阶段开始前停止试验，主要是因为它超过了奥希替尼对健康志愿者的 pk 限制）。可能会引入偏见。然而，包括这些主题的补充分析显示出与主要分析相似的结果，提供了排除高接触主题不会影响研究结果完整性的信心。健康志愿者的平均年龄低于接受奥希替尼治疗的非小细胞肺癌患者的平均年龄，本研究仅在男性受试者中进行。然而，人群 pk 分析显示年龄和性别不是影响奥希替尼暴露的协变量。