晚期非小细胞肺癌一线抗血管联合化疗的III/IV期临床研究

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抗血管生成药物是晚期非小细胞肺癌患者不可缺少的治疗方法之一。癌细胞的生长和转移取决于新血管的形成。主要的血管生成通路包括（血管内皮生长因子）、FGFR（成纤维细胞生长因子）和（血小板衍生生长因子）三种，其中最重要的是VEGF信号通路。肿瘤细胞通过产生多种血管生长因子直接或间接促进血管内皮细胞的增殖和生长。

肿瘤血管生成理论之父福克曼于1971年提出福克曼理论，该理论认为肿瘤生长依赖于血管生成，抑制血管生成是肿瘤治疗的策略，拉开了抗血管生成治疗的序幕。抗血管生成药物发展至今可分为三大类（1）单克隆抗体：、等；（2）小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI） ：索拉非尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、安罗替尼、阿帕替尼等；（3）血管内皮抑素：。目前在非小细胞肺癌中，国内批准的抗血管药物包括贝伐单抗、恩杜和安罗替尼。在CSCO 指南，贝伐珠单抗联合铂类双药是一线推荐（IA），Endu 联合NP 是一线治疗的二线推荐（IIB）。安罗替尼仅适用于三线治疗。下面总结晚期非小细胞肺癌一线抗血管联合化疗的III/IV期临床研究。

1. 研究[1]：首个大规模III期临床研究证明抗血管药物联合化学药物治疗肺癌有效。研究纳入878例复发或晚期非鳞状患者，分为2组，A组：卡铂+紫杉醇联合贝伐单抗；B组：卡铂+紫杉醇。最终研究结果显示，卡铂+紫杉醇联合贝伐珠单抗一线治疗较单纯化疗可显着延长患者生存时间（中位总生存期[OS]12.3个月vs 10. 3 个月，HR=0.79，P=0.003；中位无进展生存期 [PFS] 6.2 个月 vs 4.5 个月，HR=0.66，P

研究 OS 结果

2. 研究[2]：ASCO 2009年发表的一项III期随机对照研究进一步支持了贝伐单抗联合铂类双药化疗一线治疗晚期非鳞癌患者的疗效。研究共纳入1043名晚期非鳞状患者，随机分为3组。A组：吉西他滨+顺铂+贝伐单抗（7.5 mg/kg）；B组：吉西他滨+顺铂+贝伐珠单抗（15mg/kg）；C组：吉西他滨+顺铂+安慰剂。最终结果显示，贝伐珠单抗联合化疗方案组的中位PFS明显长于单独化疗组（中位PFS6.1个月）（低剂量组6.7个月，较高剂量组为6.5个月），而P值分别为0.003和0.03。客观反应率（ORR）也高于单纯化疗组。5mg/kg组、15mg/kg组和单纯化疗组的ORR分别为34.1%和3<@，0.4%和20.1%。

研究 PFS 结果

3. 研究[3]：贝伐单抗联合含铂双药化疗对亚洲或中国晚期非鳞癌患者的效果如何，我国多中心随机、双盲、安慰剂对照阶段III 研究回答了这个问题。研究纳入276例局部晚期、转移性或复发性非鳞状患者，分为2组，A组：卡铂+紫杉醇联合贝伐单抗；B组：卡铂+紫杉醇。结果显示，与单纯化疗组相比，贝伐珠单抗联合铂类双药化疗组的中位PFS显着延长（9.2个月 vs 6.5个月，HR=0.40，P

研究 PFS 和 OS 结果

4. 研究[4]：之前的研究探讨了紫杉醇、吉西他滨等一线化疗药物联合贝伐珠单抗，以及另一种一线药物培美曲塞联合贝伐珠单抗的疗效和安全性呢，研究回答了这个问题。研究分为2组，A组：卡铂+培美曲塞+贝伐珠单抗；B组：卡铂+紫杉醇+贝伐单抗。研究结果显示，A组和B组的PFS分别为6.04个月和5.5个月（P=0.012）；OS为1 2.6个月，13.4个月（P=0.949）。结果表明培美曲塞的PFS优于紫杉醇，OS也不逊色紫杉醇..

5. SAiL 研究 [5]：全球多中心 IV 期 SAiL 研究包括 2,212 名局部晚期、转移性和复发性非鳞状新治疗患者。选择的化疗方案基本涵盖了临床上可能用到的大部分方案，其中198人是中国患者。结果显示，中国患者亚组的中位OS（18.5个月）和疾病进展中位时间（8.8个月）均优于研究总人群。 （中位 OS 和 TTP 分别为 14.6 个月和 7.8 个月）。

SAiL 研究的中位 TTP 和 OS 结果

6.国内 Endo 研究 [6]：一项在中国进行的随机、双盲、对照、多中心临床研究，包括 493 名新治疗或治疗的 III/IV 期患者，并随机分配到长春瑞宾和顺铂组联合重组人内皮抑素（YH-16）（试验组）和NP联合安慰剂（对照组）治疗。最终结果显示，两组的OS为14.87个月）和 9.9 个月 (P=0.0000）.

国内 Endo 研究 OS 结果

基于以上研究，在2021年CSCO非小细胞肺癌指南中，对抗血管联合化疗有两个建议。一是维持含铂双药联合贝伐单抗和贝伐单抗作为单药；其次，长春瑞滨和顺铂与Endo联合，再用Endo维持。

2021 年，ESMO 报道了晚期抗血管联合化疗：顺铂-培美曲塞 vs. 卡铂紫杉醇和贝伐珠单抗治疗未接受化疗的 KRAS 突变患者。KRAS 是第一个在人类中发现的致癌基因。中国肺腺癌KRAS突变比例8.3%，其中以G12C最为常见（33.6%）。关于 KRAS 突变的化疗，荷兰的一项回顾性研究表明，在 KRAS 突变的晚期患者中，使用紫杉醇方案的一线化疗明显优于培美曲塞或吉西他滨方案。紫杉醇方案的ORR高达50%，远高于治疗方案。21% 的美曲塞和 25% 的吉西他滨。

基于此背景，尝试在紫杉醇的基础上进一步联合抗血管药物贝伐单抗，观察其能否进一步提高KRAS突变患者的疗效。研究分为2组，A组：卡铂（AUC6）-紫杉醇（/m2）-（15mg/kg）），贝伐珠单抗维持治疗Q3W；B组：顺铂（75mg/ m2+ 培美曲塞（/m2），培美曲塞维持治疗 Q3W）。主要研究终点是 PFS。A 组和 B 组分别为 5. 2 个月和 4. 7 个月（P=0.81）. 也就是说，对于KRAS突变的患者，在紫杉醇联合抗血管药物贝伐珠单抗的基础上，与单独化疗相比，并没有带来PFS的好处。

总结：抗血管生成药物在我国肺癌临床应用多年，积累了丰富的经验和真实世界的数据，其疗效和安全性在中国晚期患者中得到了有力的证实。同时，对于抗血管生成药物在晚期患者中的应用，还有很多问题需要进一步研究和探讨，如最佳的新型联合疗法、最佳的给药方式、疗效的确定等。生物标志物。

参考：

[1] A, Gray R, MC, et al.-or with 用于非细胞肺。N Engl J Med, 2006, 355(24): 2542-2550. doi: 1 0.1056/.

[2] Reck M、von J、P 等。III of plus with or as -line for non-:. J Clin, 2009, 27(8): 1227-1234. doi: 10.1200/JCO.2007.

[3] Zhou C, Wu YL, Chen G, et al.: A,,-led,, III of -line / plus or in with or non-cell肺. J Clin, 2015, 33(19): 2197-2204. doi: 10.1200/ JCO.2014.59.4424.

[4] JD、MA、EB 等：a III of plus and by 和 plus and by in with IIIB 或 IV 非细胞肺。J Clin, 2013, 31(34): 4349-4357. doi: 10.1200/JCO.2012.47.9626

[5] L、J、F 等。(SAiL): 和 -line (Bv)- 在非细胞肺 ()[J]. , 2009, 27():8043-8043.

[6]Wang JW, Sun Y, Liu YY, et al., -,, III of with NP for. 费爱杂志, 2005, 8(8): 283-290. [王金万, 孙燕, 刘永宇, 等. 重组人内皮抑素联合NP方案治疗晚期随机、双盲、对照、多中心 III 期临床试验. 中国肺癌杂志, 2005, 8(8): 283 -290.] doi: 10.3779/cjlc . v8i4.1926.