EGFR突变阳性辅助治疗能否成为肺癌靶向治疗的关键？

目前，肿瘤治疗已进入精准医疗时代。在精准检测的前提下，应用靶向治疗和免疫治疗已成为学术界的共识，使用抗血管生成药物是临床常用的治疗方法。2021年10月23日，“肺癌网络快报”大会在线开幕。在肺癌靶向治疗专场上，广东省人民医院涂海燕教授分享了奥希替尼早、中、晚期治疗的新进展，为奥希替尼的临床实践提供了指导和思路。

早中期EGFR突变阳性辅助治疗取得突破

从化疗到精准靶向治疗，非小细胞肺癌（）的辅助治疗经历了漫长的探索之路。含铂辅助化疗一直是早期和中期患者的标准治疗方法，研究表明患者的5年生存获益仅为5%。EGFR靶向治疗彻底改变了EGFR突变晚期治疗的局面，显着延长了患者的总生存期。EGFR靶向治疗能否作为术后早期患者的辅助治疗？该研究首次证实EGFR-TKI可为EGFR突变的早期辅助治疗带来益处，为阐明EGFR-TKI的早期状态提供了高水平循证医学证据。

该研究是一项III期双盲临床研究，旨在探索第三代EGFR-TKI奥希替尼在接受完全手术切除的IB-IIIA期EGFR突变阳性患者中的辅助治疗。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上发表的研究结果表明，奥希替尼辅助治疗完全切除的II-IIIA期EGFR突变阳性患者可降低83%对 IB 期患者进行分析后，疾病复发或死亡的风险可将复发风险降低 80%。2020年世界肺癌大会（WCLC）公布的最新数据显示，对于IB-IIIA期患者，无论过去是否使用过辅助化疗，据观察，随后继续使用奥希替尼辅助治疗具有显着的无病生存期 (DFS) 益处。作为一项在全球范围内开展的临床试验，该研究为肺癌手术后辅助治疗的标准带来了革命性的变化。根据研究结果，奥希替尼成为NCCN指南推荐的首个肺癌辅助靶向治疗，用于IB-IIIB（T3N2）期（基于AJCC第8版）R0切除EGFR突变患者的辅助治疗后）。

正在进行的 III 期研究旨在探索奥希替尼作为新辅助治疗作为可切除 EGFR 突变患者的新辅助治疗的有效性和安全性。该研究的设计与以往研究不同，新辅助治疗时间定为9周，主要研究终点为原发性病理缓解（MPR）。让我们拭目以待。

此外，对于不可切除的局部晚期（Ⅲ期）患者，根治性同步放化疗一直是标准治疗方案。研究开启了放化疗+免疫维持的新治疗模式，但对于不能切除的局部晚期EGFR突变患者，目前仍被视为不适合免疫治疗的人群，需要寻找新的治疗方法。优化治疗。III 期研究正在评估奥希替尼作为不可切除局部晚期 EGFR 突变阳性患者的维持治疗的有效性和安全性，这些患者在含铂根治性放疗和化疗后没有进展。

晚期EGFR突变阳性一线治疗的最佳选择

该研究确立了第三代EGFR-TKI奥希替尼在晚期EGFR突变阳性的一线治疗中的新地位，无论是无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）还是中枢神经系统（CNS） )-PFS 以阳性结果，国内外指南一致推荐奥希替尼作为EGFR突变阳性的一线治疗。

2021年世界肺癌大会（WCLC）发表的真实世界研究结果显示，美国EGFR突变阳性的局部晚期或转移患者接受奥希替尼作为一线治疗，中位随访时间- 运行时间为 9. 6 个月。至下次治疗或死亡的中位时间()为17.9个月，至治疗中断的中位时间()为17.2个月。这项研究的结果支持奥希替尼在现实世界人群中应用的有效性。

为推动奥希替尼在中国落地，进一步开展了一项中国队列研究，以评估奥希替尼在中国人群中的有效性和安全性数据及其与全球数据的一致性。结果显示，中国研究队列与全球队列的 PFS 和 OS 获益趋势一致，但奥希替尼和标准 EGFR-TKI 治疗的中位 OS 数据略短于全球数据，可能与全球数据更相似。中国队列的疾病负担。相关的。

以往的研究表明，无论一线、二线、三线，突变亚组的疗效总体上不如突变亚组。

广东省人民医院周庆教授团队正在进行一项研究，以评估奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗晚期EGFR外显子突变的疗效和安全性。

是一项全球多中心、随机III期临床试验，预计将招募556名新治疗的EGFR或突变的局部晚期或转移患者，旨在评估奥希替尼联合铂类/培美曲塞作为一线治疗的疗效和安全。该研究在随机化之前有一个安全性介绍阶段，以评估临床方案的安全性和耐受性。30例晚期肺腺癌患者接受奥希替尼联合培美曲塞/铂一线治疗，其中卡铂和顺铂15例。结果显示，奥希替尼联合培美曲塞/铂的一线治疗方案耐受性良好，未发现新的安全性事件。大多数不良反应是可控的，与相应治疗的已知安全性一致。这些结果支持在 III 期随机化研究中进一步评估该联合计划。

克服奥希替尼耐药的新策略

奥希替尼的获得性耐药大致可分为：EGFR依赖性耐药和非EGFR依赖性耐药机制。EGFR依赖性耐药机制包括仍保留突变的EGFR突变；非EGFR依赖性耐药机制包括：MET扩增（19%）、细胞周期基因改变（12%）、HER2扩增（5%）、（5%）、通路激活、癌基因融合（4%）和BRAF（3 %)、基因表型转移和许多其他复杂的机制。

NCCN指南推荐对于无症状、脑转移或寡转移的患者，可继续奥希替尼+局部治疗；对于多发转移的患者，应采用全身治疗。2021年WCLC会议报告的一项回顾性分析显示，在接受奥希替尼治疗软膜转移的EGFR突变患者中，基于脑脊液的匹配疗法可能带来治疗益处，尤其是有药物靶点的患者，以及奥希替尼的持续使用强化治疗可延长软脑膜转移患者的生存期。

MET扩增是导致EGFR-TKIs耐药的重要旁路机制之一。该研究评估了奥希替尼联合司沃替尼对EGFR-TKI治疗进展后ME​​T扩增患者的疗效和安全性。结果显示，接受第一代/第二代EGFR-TKI治疗的患者客观缓解率（ORR）可达64.7%-66.7%，中位PFS为9-11个月；接受第三代 TKI 治疗后出现进展的患者的 ORR 为 33.3%，中位 PFS 为 5.5 个月。抗肿瘤活性和安全性得到认可。

该研究是一项生物标志物指导的多组、多治疗 II 期临床研究。一线治疗后对奥希替尼耐药的患者将根据二代测序（NGS）建议的结果分为不同的治疗组。2021年在ESMO会议上公布了MET基因变异组的疗效数据。所有17名患者均检测到MET扩增并接受奥希替尼80 mg QD + 300/600 mg QD治疗。结果显示，奥希替尼联合萨沃替尼在晚期一线奥希替尼治疗进展后出现MET变化的患者中显示出初始活性，且安全性可耐受，与该药物已知的安全性特征一致。研究正在进一步探索这一联合计划的有效性。

MET抑制剂联合EGFR-TKI治疗EGFR-TKI耐药研究综述

HER2基因扩增是EGFR-TKI获得性耐药机制之一。-研究表明，新的HER2抗体偶联药物（ADC）DS-8021（）对既往接受过治疗的HER2突变患者具有强而持久的抗肿瘤活性。

83%的患者表达HER3，EGFR突变患者HER3蛋白表达水平高于EGFR野生患者。HER3抗体偶联药物（HER3-DXd）治疗EGFR-TKI耐药EGFR突变的研究结果显示，ORR可达39%，疾病控制率（DCR）可达72%，中位缓解持续时间（ DOR) 为 6.9 个月，中位 PFS 为 8.2 个月，中位 OS 未成熟。44例对奥希替尼耐药并接受含铂化疗的患者中，ORR为39%，DCR为68%，中位DOR为7.0个月，中位PFS为8.在 2 个月时，中位 OS 不成熟。

无论基因组的突变状态如何，它都以中高水平表达，与预后不良有关。Dato-DXd 是一个有针对性的 ADC。其I-Pan研究的初步结果表明，Dato-DXd在EGFR突变患者（包括奥希替尼治疗后）和其他AGAs患者中观察到临床活性。

与奥希替尼治疗疾病进展后单独化疗相比，在化疗的基础上联合使用奥希替尼可能有益，尤其是对稳定的 CNS 转移患者。该研究正在评估化疗和/或联合奥希替尼一线治疗进展（非中枢神经系统进展）EGFR突变阳性晚期患者的奥希替尼的疗效和安全性。

在新药层出不穷的背景下，奥希替尼耐药的机制和治疗成为研究热点，阐明耐药机制是探索耐药策略的基础。

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