为什么奥昔替尼特蕾莎耐药(为什么靶向药物难以治疗肺鳞癌)

为什么赫梯尼布(特蕾莎)有抵抗力？由于对EGFR突变的作用不同，耐药机制也不同。根据FLAUR研究[4]和FLAUR试验的耐药机制研究[6]，对于未治疗的EGFR突变非小细胞肺癌(ex19del/L858R)，一线EGFR靶向药物的耐药机制主要为获得性T790M突变(47%)、MET扩增(4%)和HER2扩增(2%)。

一线奥昔替尼常见的耐药机制包括MET扩增(15%)、EGFR C797S突变(7%)、HER2扩增、PIK3CA和RAS突变(27%)，在奥昔替尼耐药机制中未发现获得性T790M突变。使用二线奥昔替尼的主要耐药突变有获得性EGFR耐药突变C797S突变、MET和HER2扩增、小细胞转化等。

可以看出，更常见的耐药机制是MET扩增(15%)和C797S突变(7%)，无论奥昔替尼一线还是二线治疗。奥昔替尼耐药怎么办？由于奥昔替尼的主要耐药机制是MET扩增和C797S突变，因此克服耐药性的研究主要集中在这两个方面。MET扩增，库替尼联合MET抑制剂Savolitinib；对突变的C797S，采用第一代或第二代可能也是一个不错的治疗策略。当然，这需要进一步大规模的研究来证实。

为什么靶向药物难以治疗肺鳞癌？

在许多恶性肿瘤中，肺癌因其发病率和死亡率最高而经常被提及。然而，肺癌不仅仅是一种疾病，而是一组疾病。从总体发病率来看，以肺腺癌最为常见，占非小细胞肺癌的一半，其次为肺鳞癌，其发病率多与吸烟和空气污染有关，占20% ~ 30%。可以说，与肺腺癌相比，肺鳞癌是一种更“小众”的病理亚型。

不看“小众”，肺鳞癌也呈上升趋势。如今，针对肺腺癌的靶向药物日新月异。它们能“应用”到同样凶猛的肺鳞癌上吗？众所周知，要想使用靶向药物，首先要找到致癌驱动基因的“靶点”。以EGFR基因突变为例，肺腺癌患者的突变概率约为48%，而肺鳞癌患者的突变率仅为3% ~ 6.92%左右，这说明肺鳞癌患者很难找到明确的EGFR靶点进行靶向治疗，尤其是在患者病情晚期、手术机会较低的情况下。医生通常推荐含铂双药化疗作为晚期肺鳞癌的一线治疗。

通过近年来的这些研究，我们可以发现肺鳞癌比肺腺癌更容易受到EGFR基因突变和驱动基因的影响。这种全新的认知为临床二线治疗提供了新的指南，即患者可能需要考虑“多靶点”的治疗方案。阿法替尼是为数不多的不可逆地完全阻断整个ErbB家族的EGFR靶向药物，而阿法替尼“抓住所有ErbB家族”的属性使其在临床上广泛应用于肺鳞癌的二线治疗。