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舍替尼是一种小型口服ALK抑制剂,适用于对克唑替尼治疗产生耐药性的ALK-非小细胞肺癌患者。塞替尼可以作为一种强有力的ALK抑制剂,但它不像其前身克唑替尼那样表现出c-MET抑制作用。sertini晶体结构的分子对接模拟揭示了该分子与ALK激酶结构域相互作用的机制。
sertini晶体结构的分子对接模拟揭示了该分子与ALK激酶结构域相互作用的机制。作为配体,通过抑制剂的氨基氮原子和中心嘧啶环,通过氢键与激酶铰链区的氨基酸结合。配体和活性位点之间的相互作用通过抑制剂末端哌啶和激酶结构域Glu1210之间形成的盐桥进一步稳定。尽管塞洛替尼分子的可旋转键的数量多于比佐替尼(塞洛替尼为9个,克佐替尼为5个),但前者对ALK的疗效是后者的20倍。
sertini晶体结构的分子对接模拟揭示了该分子与ALK激酶结构域相互作用的机制。通过测量表达各种致癌驱动因子的多个肿瘤样品中肿瘤细胞增殖的更大抑制作用的50% (GI50试验),其显示出对具有ALK易位基因的肿瘤的细胞特异性。塞替尼在两种ALK-非小细胞肺癌细胞系(H3112和H2228)中显示出效力,但在表达其他致癌驱动因子EGFR、HER2、KRAS或PI3K的肿瘤细胞中没有显示出显著的GI50。这些发现强调了塞来替尼靶向ALK-非小细胞肺癌细胞的特异性。
舍替尼特异性结合EML4-ALK融合蛋白的胞内激酶结构域,抑制其磷酸化,然后激活其下游途径。这种激酶抑制机制涉及融合激酶结构域中的竞争性结合,防止诱导的结构变化,从而导致参与细胞生长和增殖的下游途径的激活。沙雷替尼通过在不规则ALK激活的初始阶段选择性抑制这一致癌过程,在ALK易位的非小细胞肺癌患者中显示出显著的抗肿瘤活性。
舍替尼在哺乳动物中保持显著的药代动力学特征,但其对人类患者的副作用很小。塞来替尼的空腹耐受剂量(MTD)为750 mg,每天接受400 mg治疗的患者可以观察到抗肿瘤效果。接受MTD后,人血浆中的塞来替尼浓度可达46小时。关于塞来替尼的更多问题,比如塞来替尼胶囊多少钱,我们可以在微信上扫描下面的二维码了解:
塞来替尼的耐受剂量和安全性
由间变性淋巴激酶(ALK)重排的非小细胞肺癌对ALK抑制剂敏感,但会产生耐药性。本研究评估了ALK重排日本恶性肿瘤患者对塞来替尼(一种新的ALK抑制剂)的耐受剂量、安全性、药代动力学和抗肿瘤活性。
方法:一期多中心开放标记研究(NCT01634763)招募了患有ALK重排(通过荧光原位杂交和/或免疫组织化学)的局部晚期/转移性恶性肿瘤的成年患者,尽管采用了标准治疗,但恶性肿瘤仍在发展。研究包括增加剂量和扩大剂量两部分。塞替尼(单剂量)在3天PK磨合期间口服,然后每天一次,为期21天。自适应剂量增量由贝叶斯模型指导。
结果:20例患者(80%有ALKi治疗史[ALKi预处理];非小细胞肺癌19例;1例炎性肌纤维母细胞瘤)接受300-750 mg的塞来替尼(19例在剂量增加期,1例在剂量增加期)。发生两次剂量限制毒性:3级脂肪酶增加(600mg);三级药物(750 mg)致肝损伤。常见不良反应为胃肠道(恶心:95%;腹泻和呕吐:75%)。
舍曲林的药代动力学曲线与300至750毫克的剂量成正比。15日达到稳定状态。总缓解率为55%(20例患者中有11例)。在非小细胞肺癌患者中,四分之二的患者未接受ALKi治疗,九分之五的患者接受了克唑替尼治疗,四分之二的患者接受了艾乐替尼治疗,两名患者接受了克唑替尼和艾乐替尼/ASP3026预处理。
结论:日本患者对塞来替尼的耐受剂量为750 mg,每日1次。无论既往有无ALKi治疗史,均观察到抗肿瘤活性。塞来替尼胶囊多少钱?在中国上市的沙雷替尼是诺华研发生产的,价格比较贵,10万一盒,普通家庭患者根本买不起。幸运的是,有仿制药seretinib,这大大减轻了患者的用药压力。
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