EGFR靶向药物并非神药，癌症患者的福音来了！

我们体内大约有20,000到30,000个基因，其中只有几百个与癌症的发生或进展有关。这些基因在人体的生长发育中起着重要的作用。如果人体细胞受内外环境影响发生关键基因突变，细胞在分裂过程中恶性增殖，将造成严重后果。

比如肺癌中常见的EGFR基因，一旦在关键位点发生突变，就有可能引发恶性肿瘤。随着医学的发展，针对这些基因突变的靶向药物也在不断更新，以更好的疗效为癌症患者带来更好的生存获益。然而，靶向药物并不是神药。除了耐药性外，它们还可能受到某些因素的干扰，从而影响疗效。

今天分享的文献报告，就带大家看看基因检测报告中常见的TP53等基因突变对EGFR靶向药物治疗的影响。

影响肿瘤发生发展的两类基因

与癌症相关的基因可分为抑癌基因和癌基因。大多数常见的靶向药物都是针对抑制癌基因的异常功能。

所谓致癌基因，其实就是一个正常的基因，起着重要的生理功能。

但是，在某些条件下，如化学致癌物、辐射效应、病毒感染等，这些基因发生突变，功能发生改变，成为致癌基因。例如，在EGFR基因中，如果外显子19缺失突变或外显子21突变，EGFR基因产生的EGFR蛋白就会表现异常，导致细胞不受控制的增殖和癌症。目前，吉非替尼、厄洛替尼或奥希替尼等靶向药物可以抑制这些特定突变。

抑癌基因与癌基因相反，其主要功能是抑制细胞的生长、增殖和分化。比较常见的是TP53基因、RB1基因和BRCA基因。这些基因是人类细胞的守护者。如果人体细胞发生异常，这些基因产生的蛋白质就会启动细胞自我凋亡的过程，并通过相应的机制抑制癌细胞的进一步增殖。

一旦人类抑癌基因发生突变，抑癌蛋白就会失去抑制癌症形成和发展的能力。而且，这些基因中可能存在多种类型的突变位点。让已经失去功能和活性的基因重新发挥作用是非常困难的。因此，针对TP53基因突变的靶向药物的开发一直没有结果。

抑癌基因与EGFR靶向药物的关系

介绍完与癌症相关的两类基因后，我们再来看看EGFR。该基因在肺腺癌中的突变频率高达50%。两种最常见的突变类型是 EGFR 基因的总和。这两个位点占EGFR基因突变的90%。在大多数研究中，靶向药物对突变患者的疗效比对突变患者的疗效差。

图1. EGFR基因突变位点及对应的突变频率

是什么导致靶向药物在两个基因突变位点的疗效差异？抑癌基因在其中起什么作用？带着这个疑问，研究人员进行了临床研究。

2014年至2019年，研究人员分析了137例确诊后首次使用靶向药物进行全身治疗的患者。二代基因测序技术用于研究患者肿瘤的基因突变，并结合患者使用靶向药物。总结了不同的靶向药物。

137例患者中，72例EGFR基因外显子19缺失突变，65例点突变。

图2. 靶向药物在常见EGFR突变位点的疗效差异

如上图所示，单独考虑靶向治疗的效果，与突变患者的数据相比，靶向药物对突变患者的中位总生存期（OS）和靶向治疗失败时间（TTF）较差. 一些。突变患者靶向治疗失败时间为11.2个月，而突变患者靶向治疗失败时间为14.3个月。为了区分这些差异的原因，研究人员引入了一个分析模型。

图3.突变结合抑癌基因突变靶向治疗时间差

如上图所示，经过调整和分析，在两个不同基因突变位点使用靶向药物的差异仍然存在，但中位总生存期差异不再显着。主要区别在于靶向药物治疗失败的时间差异，而这种差异主要是由于共突变基因的存在。

如果患者有点突变，靶向药物治疗的效果会受到抑癌基因突变的影响，即TP53（常见突变概率为60%）、APC（常见突变概率为11%）、（常见突变）概率）9%）、RB1（常见突变概率为11%）、（常见突变概率为9%）这些抑癌基因突变，那么患者使用靶向药物的有效时间更短，靶向药物获益的时间疗程也更短。

启动穿插化疗，延缓耐药时间

通过以上研究，我们了解了抑癌基因突变的负面影响。目前针对该类突变的靶向药物尚未开发上市，因此在使用靶向药物治疗时需要及时进行回顾，如肿瘤标志物增加或减少的趋势，结合影像学CT指标观察了解肿瘤的耐药性，以便及时采取措施。

虽然靶向药物耐药的问题暂时无法解决，但我们可以采取迂回的策略，尽可能延缓耐药的发生，如穿插化疗联合贝伐珠单抗等抗血管生成靶向药物。情况，及时清除耐药性癌细胞，然后继续使用对症靶向药物。努力让每一代靶向药物的作用时间更长，新的药物和治疗方法总会出现。

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来源 | 癌症学位-傲宇

参考：

A., et al., EGFR 和外显子 19 肺中 EGFR TKI 的基因共子，肺 (2021）