EGFR-TKI一线治疗耐药后，突变阴性非小细胞肺癌

对于EGFR-TKI一线治疗耐药的突变阴性EGFR阳性非小细胞肺癌患者，化疗仍是标准治疗方案。对于此类患者，目前尚无标准的三线治疗方案。以往有一些关于在二线化疗进展后使用EGFR-TKI挑战三线治疗的初步数据，但多为回顾性分析。有见及此，东部战区总医院宋勇教授和广东省人民医院吴以龙教授牵头开展了我国首个前瞻性EGFR-TKI再挑战临床试验——研究1304。首次在 2017 年 ASCO 会议上公布，并于近日在杂志上正式发表。

1304研究介绍

研究设计

该研究是一项多中心、单臂 II 期研究，也是首个再次挑战 EGFR-TKI 的前瞻性研究。包括对一线吉非替尼治疗耐药且已进展至二线化疗并再次接受三线吉非替尼挑战的患者。主要入选标准包括：①携带EGFR敏感突变，受益于一线吉非替尼治疗（PFS≥6个月）、二线化疗（含铂双药≥4周期）；②ECOG PS评分0～2 ③≥1个可测病灶；④排除其他以VEGF或EGFR为靶点的药物（包括除吉非替尼外的所有EGFR-TKIs）。所有入组患者均接受吉非替尼/d 治疗，直至出现疾病进展 (PD) 或无法耐受的毒性。同时，在研究中，在基线和每次随访时收集血浆样本，动态检测EGFR突变状态（直至疾病进展）。主要研究终点是8周时的疾病控制率（DCR，1.1评价标准），次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（操作系统）和安全。

主要发现

1. 2014年3月至2016年5月，全国7个中心共入组46例IV期患者，最终纳入43例（腺癌42例，鳞癌1例） ）。随访第8周，评估主要研究终点，吉非替尼挑战的DCR高达69.8%（95%CI 49.87%～74. 91%）。次要终点分析显示，所有患者的ORR为4.7%，中位PFS为4.4个月（图1A），中位总生存时间为10. 3 个月（图 1B）。

图1.研究的PFS和OS结果

与以往的一些回顾性研究相比，本前瞻性研究的疗效相对较好。可能的原因是该研究入组时，要求患者接受至少4个周期的二线化疗。这种进入条件可以达到两个目的：一方面，通过化疗杀死更多EGFR-TKI耐药细胞，另一方面，延长两次EGFR-TKI治疗的间隔时间。结合本研究结果，提示EGFR-TKI挑战以达到更好的疗效。在第一次 EGFR-TKI 治疗期间应获得更长的 PFS。此外，在无 TKI 治疗间隔期间应接受更多周期的化疗。.

2.在研究过程中，动态监测患者的EGFR突变状态。基线血浆检测结果显示（图2A）：11例（25.6%）同时存在EGFR和突变；14 例（3 2.6%）只合并或变异；其余18名患者（41.9%）未检测到EGFR突变。再次挑战吉非替尼后，在PD或PD前进行EGFR检测，突变阳性患者比例从基线时的25.6%增加到53.5%（P=0.@ >0081，图 2B）。

图2.EGFR基因突变的动态变化

在基线时，只有 25.6% 的患者检测到突变，低于先前报道的第一代 TKI 耐药后 50-60% 的突变率。造成这种现象的原因可能有两个：一是研究使用血浆样本检测EGFR突变，血浆样本的敏感性低于组织样本。其次，二线化疗可能会杀死一些突变阳性的肿瘤细胞。

研究中更值得注意的是，吉非替尼三线治疗后，突变阳性患者的比例显着增加。这一现象具有重要的临床意义，这意味着在吉非替尼三线使用后，这些患者将再次受到挑战。未来仍有机会顺序使用第三代EGFR-TKI奥希替尼。

3.与突变阳性患者相比，阴性患者获得更高的DCR（78.1% vs 45.5%，P=0.0418；表1）@ >. 同样阴性患者有更长的 PFS 和 OS：中位 PFS 为 4.7 个月和 2.0 个月（HR=0.25, 95%CI 0.11～< @0.57，P=0.0009；图 3A)；中位 OS 为 15.2 个月和 7.7 个月（HR =0.28，95% CI 0.10～0.77, P=0.0132; 3B). 突变阴性患者对DCR、PFS和OS有显着益处。同时，研究人员还发现基线EGFR敏感突变的丰度和PFS(r=-0.4396,P=0.0032)和OS(r=- 0.3630,P =0.0167)均呈负相关（图4）。EGFR突变的丰度越低，相对疗效越好。

表1.阴性和阳性突变患者的疗效比较

图3.突变阴性和阳性患者的PFS和OS比较

这一前瞻性探索性分析证实了使用血浆动态检测耐药突变出现的临床意义，也证实了突变在预测吉非替尼疗效中的价值：与突变阴性患者相比，阳性患者的DCR较低，生存期较短，即突变阳性与吉非替尼再激发治疗的疗效呈负相关。同时，这项研究再次证实了血浆基因检测在预测EGFR-TKI激发疗法疗效方面的价值。

图4. EGFR突变丰度与PFS和OS的关系

4. 研究中共有 8 名患者（18.6%）PFS 超过 9 个月，最长为 29.7 个月，EGFR-TKI 再次挑战这些患者具有显着疗效身体已经达到了效果。分析这些患者的临床特征发现（表2），这8例患者均不吸烟，除1例接受吉西他滨联合铂类治疗外，其余患者接受二线培美曲塞联合治疗同时，更有趣的是，这些患者中只有3例在基线血浆中检测到EGFR突变，后续还需要更多的研究来进一步探讨这些患者在三线EGFR中获得更长PFS的能力-TKI 挑战。原因。

表2. PFS ≥ 9 个月患者的临床特征

5.吉非替尼三线复治的安全性与以往报道相似，治疗后整体生活质量评分和各维度评分均有提高。

分析结论

1304研究的结果表明，一线EGFR-TKI治疗后病情进展的患者可以尝试接受EGFR-TKI的挑战。对于临床耐药的亚洲患者，EGFR-TKI 挑战可能是潜在的挽救治疗方法之一。尤其是一线EGFR-TKI耐药后突变阴性的患者，在接受二线化疗后，EGFR-TKI挑战将获益更多。此外，评估后线治疗中的 EGFR 突变可以帮助我们识别可能受益于新治疗策略的患者。

宋勇教授深度解读

宋勇教授，主任医师，博士生导师

东部战区总医院呼吸内科主任，肺癌综合诊疗中心主任

南京大学呼吸内科研究所所长

博士 南京大学、南京医科大学、南方医科大学、第二军医大学硕士生导师，东部战区总医院博士后导师

解放军呼吸内科专业委员会副主任委员

江苏省医学会呼吸系统疾病分会副理事长、肺癌组组长

中华医学会呼吸内科分会全国委员会

中国临床肿瘤学会（CSCO）主任

中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

肺癌MDT专家委员会副组长

国际肺癌研究组织成员 ()

中央军委卫生保健委员会咨询专家

肺（ESCI，收录）主编，（SCI）和（收录）编委，以及 of 、 of Lung等多个期刊的副主编和副主编。癌症、中华肺病杂志、中华医学杂志。编委会

研究背景及初衷

宋勇教授：在每一位研究人员的努力下，1304研究从开始到文章成功发表，历时5年多。这是一项II期、多中心、前瞻性、单臂研究，旨在探讨EGFR突变患者在一线TKI耐药和二线化疗失败后能否继续使用第一代TKI。本研究于 2013 年设计时，第二代和第三代 EGFR-TKI 均未上市。EGFR突变患者耐药后唯一有效的治疗策略是化疗，但二线化疗的PFS相对较短，且患者在化疗进展后没有PFS。可以吃药。一些回顾性研究和病例报告表明，对于此类患者，接受第一代 TKI 并重新挑战可能对某些患者有效。因此，我们设计了这项前瞻性多中心研究，以再次探索 EGFR-TKI 挑战的疗效。

研究成果解读

宋勇教授：研究结果显示，8周DCR接近70%，全组PFS4.4个月，8例患者PFS超过9个月。更令人鼓舞的是，该研究的OS达到了10.3个月，达到了研究的结束。EGFR-TKI 挑战不仅提高了患者的 PFS，还延长了 OS。液体活检发现了几个有趣的现象：第一，三线治疗后的突变阳性率达到53.5%，这些患者有机会从奥希替尼的序贯治疗中获益；其次，在 DCR、PFS 和 OS 方面，突变阴性患者比阳性患者受益更多。总的来说，这项研究告诉我们，三线 EGFR-TKI 挑战确实可以为一些患者带来生存益处。

研究的临床意义

宋勇教授：在第三代TKI推出之前，这项研究的结果对一些患者来说是一个非常好的消息。另一个挑战是延长了一些患者的生存期并维持了他们的生活质量。今天，第三代 TKI 已经上市。1304研究的结果还有意义吗？答案是肯定的。

首先，另一个挑战是EGFR突变阳性患者整体管理中更重要的环节。目前，第一代EGFR-TKI耐药的患者中只有约50%会发生突变，一线治疗耐药后没有突变的患者不能在二线治疗中使用奥希替尼。在二线化疗推进后，应用第一代EGFR-TKI再次挑战是一个非常好的治疗选择，具有重要的临床意义。

其次，第三代EGFR-TKI奥希替尼在一线治疗中与第一代EGFT-TKI相比具有显着的疗效优势。它已成为新的一线标准治疗。无论经济因素如何，都应予以考虑。作为一线治疗的优先推荐。对于之前没有机会使用奥希替尼而选择吉非替尼治疗的患者，本研究对患者后续治疗策略的选择具有很好的参考意义。

第三，我们在EGFR和ALK阳性患者的整个管理过程中观察到了一个有趣的“重生”现象。也就是说，患者经过多线TKI治疗后，会对之前耐药的TKI重新敏感。因此，TKI的挑战是晚期驱动基因阳性患者整体管理的重要组成部分。

最后，希望1304研究的结果可以作为其他临床研究和实际临床实践的参考。本研究告诉我们，探索这种治疗方式不仅可行，而且安全有效。

参考

Song Y,Wu YL,Cao LJ,et al. 和与 EGFR 一起使用 -line by -line :a -arm,, Ⅱ (RE-,)[J/OL].Am J Clin ,2019.