EGFRTKI联合抗血管生成药物，如贝伐珠单抗（A）+厄洛替尼

在精准医疗时代，癌症患者的整体管理变得越来越重要。对于EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者，如何提高EGFR TKI的疗效，延长患者各线治疗的无进展生存期（PFS）是临床急需解决的问题见面。越来越多的研究表明，EGFR TKI联合抗血管生成药物，如贝伐珠单抗（A）+厄洛替尼（T）方案，可以显着提高患者的长期生存获益。

【龙畅安信】专栏旨在推动肺癌规范诊疗，在精益求精的同时，结合研究进展但不盲目跟风，分享来自临床一线的诊疗经验和独特思维。本次邀请山西省肿瘤医院杨卫华教授、郭彦荣教授共同探讨分享EGFR TKI联合贝伐珠单抗交叉线治疗EGFR突变阳性晚期患者一例，获得3个以上5. 5 个月生存案例 为读者分析。

杨卫华

教授、硕士生导师、主任医师

山西省肿瘤医院呼吸内科主任、主任医师

山西医科大学附属肿瘤医院硕士研究生导师

中国医学教育学会疑难肿瘤专业委员会常务委员，

山西省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

山西省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

山西省女医师协会肿瘤学专业委员会副主任呼吸组组长

山西省抗癌协会靶向治疗专业委员会常务委员

山西省老年医学会胸肿瘤分会常务委员

山西省抗癌协会肿瘤转移与预防专业委员会常务委员

北京市医学奖基金会多学科专家委员会常务委员

郭艳荣

山西省肿瘤医院呼吸内科，副主任医师，硕士研究生，从事肺癌等胸部肿瘤疾病10余年，山西省肺癌专业委员会委员，山西省老年医学会胸肿瘤专业委员会委员。

血管新生贯穿肿瘤发生发展的全过程，抗血管药物可联合多种治疗方法

杨卫华教授：众所周知，血管生成的诱导是肿瘤的十大特征之一，它贯穿于肿瘤发生发展的全过程。贝伐单抗是一种抗血管生成的单克隆抗体，可以抑制肿瘤血管生成。它已广泛应用于临床实践，包括肺癌、结直肠癌、卵巢癌和许多其他肿瘤类型。贝伐单抗作为靶向肿瘤微环境的药物，具有独特的作用机制，可与多种药物联合应用。目前，贝伐珠单抗已经探索了多种联合治疗方法，包括联合化疗、联合EGFR TKI、联合免疫检查点抑制剂等。

在肺癌联合化疗领域，一项早在2001年启动的研究表明，贝伐单抗联合卡铂+紫杉醇一线治疗晚期非鳞状细胞，并使用贝伐单抗维持治疗，取得了显着的生存获益。抗癌管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。随后的研究、SAiL研究以及在中国人群中进行的研究反复验证了贝伐单抗一线联合标准化疗方案的疗效，这种联合模式已写入各大权威指南。在联合免疫检查点抑制剂方面，研究表明卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗+阿替珠单抗在非鳞癌患者的一线治疗中，PFS和OS均显示出获益，并且是安全耐受的，并且是先进的非规模一线治疗提供了新的治疗选择。在与EGFR TKI的联合应用方面，目前最多的研究证据无疑是贝伐珠单抗联合厄洛替尼的“A+T”模式。随着EGFR TKI的升级迭代，不同TKI联合贝伐珠单抗的研究也在展开。

图1. 1509研究显示EGFR突变阳性晚期A+T一线治疗显着延长PFS

EGFR TKI的序贯模式为抗血管生成药物的跨线治疗提供了可能

杨卫华教授：对于晚期癌症患者，已经有很多研究探索贝伐单抗的持续治疗，特别是在乳腺癌和转移性结直肠癌中。

中，一些研究还表明贝伐珠单抗跨线治疗可以带来益处。例如，II期WJOG研究显示，在非鳞状患者中，一线贝伐单抗+化疗进展，二线贝伐单抗抗多西他赛和多西托塞单药的PFS为4.4个月vs3.4 个月（P=0.058）， -line 治疗与 可以带来显着的PFS 获益[1]。基于此，启动了一项研究，这是第一个随机III期研究，在评估患者的一线进展后，随访多线贝伐珠单抗治疗研究的有效性和安全性。虽然研究的主要终点未达到统计学意义，但次要终点PFS2和PFS3都在数字上进行了扩展，并且PFS3的扩展甚至达到了统计学显着性[2]。需要注意的是，该研究虽然终点OS未达到统计学差异，但P=0.1044已接近本研究设定的统计学正P值（小于0.1）@ >. 本研究未观察到阳性统计结果，可能的原因是该研究入组缓慢，最终入组的患者人数少于预期，这在一定程度上影响了统计能力。另外，研究还发现，贝伐单抗跨线持续治疗是安全可行的，长期使用并没有带来更多的毒副作用。这在一定程度上影响了统计能力。此外，研究还发现，贝伐单抗跨线持续治疗是安全可行的，长期使用并没有带来更多的毒副作用。这在一定程度上影响了统计能力。此外，研究还发现，贝伐单抗跨线持续治疗是安全可行的，长期使用并没有带来更多的毒副作用。

EGFR突变是晚期的重要治疗靶点。此前的10项III期临床研究已经确立了第一代TKI对EGFR突变患者的一线治疗地位。近年来，二代TKI阿法替尼、达克替尼、三代TKI奥希替尼的一线治疗数据报道频繁。而且，对于一线EGFR TKI治疗后获得性突变的患者，研究表明奥希替尼可以显着降低患者70%的疾病进展风险，使其成为此类患者的最佳标准治疗。同时，A+T模型的探索并不局限于厄洛替尼的组合。目前已经研究了三代TKI奥希替尼联合贝伐珠单抗，并且已经观察到非常好的初始效果。反应率（ORR）达到80%[3]。因此，丰富的EGFR TKI药物和序贯模型为A+EGFR TKI跨线治疗提供了可能。

EGFR TKI联合贝伐珠单抗跨线治疗EGFR突变阳性晚期病例分享

郭彦荣教授：这里是EGFR TKI联合贝伐珠单抗用于EGFR突变阳性晚期交叉线治疗的案例，PFS1+PFS2已经分享了3个多月5.。

图2. 患者诊疗流程

该女患者（67岁）于2017年2月上旬出现咳嗽、咳痰、气促，2017年3月就诊，诊断为左下叶周围型腺癌，双肺转移，胸膜、肝脏和骨骼，IV 期。基因检测结果是EGFR 19外显子缺失突变，伴有KRAS突变。患者身体状况良好，PS=1。

自2017年4月12日起，患者接受口服埃克替尼、tid和唑来膦酸4 mg，每30天一次，静脉注射。自2017年4月19日起，静脉加入贝伐单抗，每21天一次。2017年5月22日（伊克替尼+贝伐珠单抗治疗1.3个月），疗效评定为部分缓解（PR），症状明显改善。同年6月行腰椎骨水泥成形术，术后情况良好。2017年7月25日（埃克替尼+贝伐珠单抗治疗3.5个月），疗效评价为疾病稳定（SD），定期随访期间维持SD至2018年9月3日（埃克替尼+贝伐珠单抗治疗）贝伐单抗治疗 16.7 个月），双肺结节增大，疾病进展 (PD)。

经过血液二代测序（NGS）检测，结果显示：EGFR L747-753缺失突变合并突变，所以他接受了奥希替尼+贝伐珠单抗治疗。2018年11月24日（治疗1.5个月），达成PR。2019年3月15日起（治疗5.2个月），疗效评价保持SD至2019年12月18日（治疗14.3个月），患者胸下隐痛背部不适，PS=2，骨转移较之前增加，进展缓慢。抗癌管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。2019年12月19日，开始奥希替尼+贝伐珠单抗+培美曲塞的治疗。患者腰痛明显减轻，但出现血压升高等不良反应，感冒样症状，双鼻孔出血，白细胞减少，所以三药联合只用了一次，所以停止化疗和贝伐珠单抗，随后单独使用奥希替尼。2020年2月20日，患者被评估为SD。患者目前精神、食欲、睡眠和活动良好。患者每天大便 3 至 4 次。胸部、背部和两侧疼痛。口服氯芬丁是一种镇痛剂。患者每天大便 3 至 4 次。胸部、背部和两侧疼痛。口服氯芬丁是一种镇痛剂。患者每天大便 3 至 4 次。胸部、背部和两侧疼痛。口服氯芬丁是一种镇痛剂。

杨卫华教授总结道：

1. 多项研究表明，EGFR和VEGF信号通路具有协同作用。其中，1509研究证实A+T模式一线治疗可获得18个月的PFS，与单独使用厄洛替尼相比，显着延迟耐药。.

2. 全过程管理很重要。动态基因检测可以指导后续用药。抗血管生成治疗可联合不同的EGFR TKI进行交叉线治疗，有助于延长各线的PFS，使患者获得更好的生存获益。