EGFR突变肺癌的奥希替尼耐药机制及潜在应对策略研究

对于EGFR突变肺癌，第一代、第二代和第三代EGFR-TKI已获批用于晚期EGFR突变的临床治疗。其中，以奥希替尼()为代表的第三代EGFR-TKI在以往随机对照研究中显示出优于传统第一、二代EGFR-TKI的疗效和对颅内病变的控制。2019年发表于新英格兰，《医学》（New of）的研究进一步确立了奥希替尼的一线治疗地位。诚然，奥希替尼在临床治疗中的应用仍然不可避免地存在耐药性。近日，《临床肿瘤学杂志》（之）发表了一篇关于奥希替尼耐药机制的综述，

评估奥希替尼的进展模式和治疗策略

在晚期靶向治疗中，获得性耐药常呈现不同形式，包括缓慢进展或快速进展、寡进展或全身全身进展，针对不同进展​​模式采取不同治疗策略（图1）。对于无症状缓慢进展可继续维持奥希替尼治疗，在前期推进第一代、第二代EGFR-TKI等靶向药物后，将继续使用与靶向药物相关的临床数据，但相关数据的证据水平低，临床治疗 这部分患者需要密切随访，一旦出现全身进展应立即改变随访治疗方案。

对于寡转移患者，可选择局部消融治疗。过去，有评估寡转移患者的局部方法，包括手术切除或放疗。前瞻性研究表明，局部干预可显着延长患者复发的进程。但在实际临床治疗中，寡转移患者可能同时出现多个快速进展的病灶，因此临床治疗更倾向于选择替代全身治疗策略。

对于需要改变全身治疗方案的患者，组织再活检作为目前的金标准，可以为后续的治疗决策提供包括组织病理学评估和NGS基因检测在内的丰富参考信息。当无法获得组织时，可以使用外周血作为评估耐药机制的手段，但应考虑潜在的假阴性。同时需要注意的是，不能评估外周血是否存在组织转化介导的耐药性。最后，应谨慎对待基于测试的基因扩增。增加融合结果，如果外周血检测未发现EGFR突变或其他耐药机制，则需要重新考虑组织穿刺。

图1. 奥克替尼进展后EGFR突变治疗策略

奥希替尼耐药机制及治疗策略

关于奥希替尼耐药机制，已有相关的前瞻性和回顾性研究（表1），但大部分研究样本量小，以单中心为主，受到一些早期进展的干扰，存在一定的结果偏倚，另外还要注意穿刺可能造成的结果异质性，结合外周血检测可以在一定程度上弥补组织检测的局限性。当然，对于这种类型可能存在多种耐药机制的患者，预后相对较差，不是一种选择，性化疗可能是更好的治疗选择。

表1. 已报道一系列关于奥希替尼耐药机制的研究

目前，对奥希替尼治疗的耐药性大致可分为四类，包括EGFR通路突变、旁路激活、组织学转化和不明原因的耐药机制。一线和二线奥希替尼治疗后的耐药机制也存在一些差异。然而，目前对一线奥希替尼的耐药性主要基于检测，可能会丢失一些关于旁路激活和组织学转化耐药机制的信息。今年ASCO的最后一篇文章首次展示了基于组织检测的一线和二线奥希替尼耐药机制的比较（图2），一线奥希替尼比二线未知耐药多——线奥希替尼机制，

图2. 不同奥希替尼治疗线耐药机制对比（2020 ASCO 9028#）

1. EGFR通路获得性耐药

C797 位点突变是最早发现的奥希替尼耐药机制之一。作为不可逆EGFR-TKI共价结合位点，该位点突变会影响不可逆EGFR-TKI与相应蛋白区域的结合。对于位点突变介导的耐药，可以尝试单药第一代可逆EGFR-TKI。目前临床观察到的耐药突变发生率可高达28%。

已开展的介导耐药相关临床研究正在探索使用联合疗法克服奥希替尼耐药，包括I期联合特异性双抗体JNJ-372、联合单克隆抗体研究和联合HER3抗体对联合药物U3-1402研究，除了本研究（图3）），还进一步探讨了奥希替尼联合吉非替尼（）治疗获得性耐药的可行性。

图 3. 研究设计（2020 TTLC by V.）

对于临床联合耐药突变，临床前研究和相关病例报告表明，布加替尼()与EGFR单克隆抗体[西妥昔单抗()或帕尼单抗()]联合使用可有效克服此类耐药机制。对于EGFR敏感突变的组合，临床前数据表明，奥希替尼联合EGFR别构抑制剂有一定疗效。此外，基于第四代EGFR-TKI BBT-176的I/II期临床研究也即将开展。目前，对于耐药后不能进入临床研究的患者，推荐标准化疗。

2. 获得性MET扩增

奥希替尼治疗进展后 MET 扩增耐药占患者的 10% 至 24%。目前，MET扩增的评估主要依靠NGS或FISH检测。研究表明，在EGFR-TKI治疗进展后的患者中，奥希替尼联合MET抑制剂的ORR为30%，中位持续缓解时间7.9个月。此外，研究中还有一个相应的联合 MET 抑制剂队列。正在进行中。

表2.正在进行的奥希替尼联合MET抑制剂研究的部分

之前的一些研究也报道了奥希替尼联合克唑替尼()在获得性MET扩增和MET 14外显子跳跃突变患者中的临床可行性和安全性。对于不能参加MET抑制剂临床试验的患者，可考虑克唑替尼联合奥希替尼的超适应症（文章作者观点）。MET/EGFR双特异性抗体JNJ-372在MET扩增患者中也显示出疗效，但在MET/EGFR-TKI联合治疗推进后能否成为有效策略，仍需等待进一步的临床研究数据。

3. 其他旁路激活：融合突变

目前临床观察到的介导奥希替尼融合突变的耐药性包括RET、ALK、BRAF等致癌基因。对于这部分耐药机制，基本的治疗策略是联合EGFR抑制剂和融合基因相应抑制剂。. 之前的回顾性研究报道了包括联合 BLU-667（RET 抑制剂）、阿莱替尼（）或克唑替尼（ALK 抑制剂）、曲美替尼（MEK 抑制剂）克服融合突变耐药性治疗，但在奥希替尼联合曲美替尼的回顾性研究中，观察到非常严重的副作用，表明应谨慎对待不同抑制剂的组合。临床上需要注意，单靠NGS检测可能无法完全检测到融合突变，和RNA融合基因检测应同时结合。目前，研究正在对融合基因介导的耐药机制的联合治疗模式进行前瞻性探索。

4. 组织学转化

一线奥希替尼进展后，多达15%的患者发生组织学转化，提示这部分临床患者进行组织活检的必要性。与原发性 SCLC 类似，经历小细胞转化的 EGFR 突变具有高频 RB1 失活、TP53 突变和 EGFR 通路信号丢失。TP53 和 RB1 突变不是小细胞转化后的特异性分子特征，但基线结合 TP53 和/或 RB1 突变会显着增加小细胞转化的概率。对于临床上检测到RB1和TP53突变的患者，还需要进一步的组织检测来评估是否存在小细胞转化。

对于小细胞转化的患者，推荐进行EP化疗。回顾性研究表明，小细胞转化后采用EP方案。54%的患者对治疗有临床反应，中位生存时间为10. 9月至1月3. 7月，随后接受单药免疫治疗的17名患者无一有效。然而，由于时间依赖性的原因，这些患者没有参考免疫联合化疗方案和研究结果。因此，目前针对小细胞转化患者的治疗，免疫联合化疗是否可行还有待相关临床研究进行。此外，鳞状细胞癌转化介导的一些EGFR-TKI耐药在临床实践中已经观察到，但相关研究报道较少。目前建议根据组织学选择更合适的化疗方案。今年的ASCO报道了奥希替尼联合贝伐单抗()作为一线治疗的I/II期研究。其中，21例晚期病变进行了组织NGS和病理学评估。EGFR通路获得性耐药突变仅占8%，15%的病灶有鳞状细胞转化，8%有小细胞转化，61%的患者耐药机制不明。然而，这项研究的样本量是有限的。

奥希替尼耐药的其他治疗策略

1. 化疗

对于无靶向耐药机制的患者，建议参加相关临床研究。目前也有一些试验，比如对没有生物标志物的患者的治疗队列的研究。如果患者不能进入临床试验，建议根据组织学选择合适的化疗方案。

该研究评估了吉非替尼耐药后标准化疗联合吉非替尼的可行性，结果显示二线吉非替尼联合化疗并未改善无进展生存期（PFS）或总生存期（OS），但在最近的三例一线吉非替尼联合化疗的 III 期研究显示 OS 有益。目前的研究（一线奥希替尼联合化疗）和研究（耐药后一线奥希替尼联合化疗）仍在进行中，2019年ASCO报道了奥希替尼联合化疗作为二线和后线的回顾性研究治疗。98% 的患者以前曾接受过奥希替尼治疗。初步数据表明，这种治疗策略是安全可行的。当然，对于奥希替尼 一线耐药后奥希替尼是否可以联合化疗仍有待前瞻性研究公布。目前，考虑到奥希替尼对脑转移有较好的控制效果，建议基线脑转移患者继续使用奥希替尼。奥希替尼治疗后，脑部病变稳定，但颅外病变已广泛发展。治疗与化疗相结合。脑部病变稳定，但颅外病变已广泛发展。治疗与化疗相结合。脑部病变稳定，但颅外病变已广泛发展。治疗与化疗相结合。

2. 免疫疗法

PD-1/PD-L1 抑制剂目前对 EGFR 突变患者的疗效不佳。研究表明，PD-L1高表达提示EGFR突变患者可能受益于免疫治疗，但总体不推荐EGFR突变患者使用免疫治疗，尤其是PD-L1低表达患者，除非被纳入相关的临床试验。

目前，绝大多数 EGFR 和 ALK 患者已被排除在晚期免疫学临床试验中，少数 EGFR 突变患者已被纳入研究。研究表明，()联合化疗和抗血管治疗对于既往接受过EGFR-TKI进展的患者是安全的。化疗联合组有效，但未见获益，该研究（联合化疗）也未见EGFR突变患者获益。还有多项 III 期前瞻性研究。评估EGFR突变患者EGFR-TKI耐药后免疫治疗的疗效（图4）. 需要注意的是，以往的研究表明，免疫治疗后使用EGFR-TKI可显着增加相关毒副作用，一项回顾性研究表明，在3个月内接受免疫治疗的患者中，奥希替尼治疗可导致高达24%的严重免疫相关的不良反应（主要是肺炎）。因此，近期接受过免疫治疗的患者应慎用奥希替尼。

图4. 部分III期正在进行EGFR突变耐药后的免疫治疗研究

肺癌脑转移

EGFR突变的患者发生脑转移的风险更高。在研究中，奥希替尼一线治疗基线脑转移患者的PFS明显优于第一代EGFR-TKI（15. vs. 9.），研究显示奥希替尼对脑膜转移瘤同样有效，脑控制率高达72%。

对于奥希替尼治疗后出现进展的脑转移患者，需要评估全身状况。如果颅外病变同时进展，则需要进一步的组织和/或液体活检。如果只是颅内病变已经进展，可能无法根据外周血活检反映颅内情况，脑活检的风险较高。对于临床症状可能有脑膜侵犯的患者，可采用基于脑脊液的液体活检作为评价方法之一。但是，目前评估脑脊液液体活检准确性的研究相对较高。此外，即使在脑脊液中检测到可靶向的突变，

对于临床接受奥希替尼80mg治疗的患者，目前尚无证据表明脑病灶进展后增加剂量可以克服脑病灶进展。如果要采用增加策略，建议进行更密集的影像学随访和神经学随访。系统症状监测。对于进展缓慢的患者，局部治疗（放疗或手术）同时继续使用奥希替尼可能是更好的治疗选择。如果多灶性或颅内病变进展较快，建议改用脑效应较好的全身治疗。含铂双药，如卡铂加培美曲塞，对大脑也有一定作用，联合或不联合抗血管治疗也可作为脑转移患者的治疗选择之一。对于多发脑转移的无症状患者，建议推迟全脑放疗，采用全身治疗，避免全脑放疗造成长期认知功能损害，并以全脑放疗作为快速脑转移的后备策略。全身治疗后进展。

参考

-AJ, LV, Z. for EGFR-Lung on: A [J]。的： 的， 2020 年，。