携带EGFR突变基因的非小细胞肺癌（）获得临床获益

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携带 EGFR 突变基因的非小细胞肺癌 () 通常从 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 中获得显着的临床益处。因此，对新诊断患者进行EGFR基因突变的前瞻性检测已成为全球标准。然而，耐药性仍然是一个长期存在的问题。近10年来，针对EGFR-TKI耐药，在全球范围内开展了大量研究，以确定耐药机制，同时克服耐药现象。研究发现，近60%的耐药患者在接受TKI（厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼）后会在突变位点发生新型药物突变；这种突变已被发现可以改变药物的结合能力和表皮生长因子受体的酶活性。其他罕见的耐药机制包括 MET 扩增、扩增、小细胞肺癌转化等。因此，本文针对EGFR突变型非小细胞肺癌（EGFR-M），对其耐药机制、临床研究成果和耐药机制确定方法进行综述，并找出知识体系中的空白。这些进步正在迅速改变 EGFR-M 的治疗策略，增加有效的治疗方案已经实现了最大的生存获益。并确定知识系统中的差距。这些进步正在迅速改变 EGFR-M 的治疗策略，增加有效的治疗方案已经实现了最大的生存获益。并确定知识系统中的差距。这些进步正在迅速改变 EGFR-M 的治疗策略，增加有效的治疗方案已经实现了最大的生存获益。

背景介绍

EGFR突变概率：

欧美人群，10%~15%的腺癌；亚裔人群，腺癌占40%~50%；显示EGFR突变。其中，90%以上的突变发生在外显子19缺失和外显子21突变；在剩下的10%的突变中，一些位点的突变仍然表现出对EGFR TKI的敏感性，（例如，，，EGFR融合和集美基因座扩增），而其余的则表现出对第一代和第二代TKI的抗性（例如作为外显子 20 插入）。

EGFR突变与生物学行为的关系：

EGFR突变的细胞会激活信号通路下游（如RAS-RAF-MEK-ERK1/2、PI3K-AKT和JAK2-/5））的关键抗凋亡因子AKT和STAT，从而显示它具有独特的生物学行为和临床临床亚型。例如，已经发现大多数EGFR突变的人不吸烟，更容易发生肝脏和中枢神经系统转移。数据显示，在晚期EGFR突变肺癌患者中，初诊状态即脑转移率高达25%，整个病程发生脑转移的概率高达50% .

EGFR TKI-EGFR酪氨酸激酶抑制剂介绍：

EGFR TKI 是一种针对 EGR（表皮生长因子）受体的酪氨酸激酶抑制剂。其中，第一代TKI为可逆抑制剂，主要包括厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼，第二代TKI为不可逆抑制剂，包括阿法替尼和达克替尼。TKI在EGFR阳性患者中的疗效及其相对于传统化疗的优势已在多方面得到证实。

但即便如此，阻力仍然不可避免。数据证实，TKI治疗后，在9.2~14.7月会出现各种耐药性。因此，本文旨在根据临床证据总结耐药机制，提炼出进一步的治疗规范。

EGFR TKI疗效的证据审查

二代TKI和第一代TKI哪个好？

从以往的研究来看，体外细胞学或动物模型研究发现，第二代TKI在EGFR和突变方面比第一代TKI具有更好的治疗潜力。从药理角度来看，二代TKI的靶点是在一代TKI的基础上，增加了更广泛的pan-ErbB家族抑制作用。从临床试验来看，IIb LUX-Lung 7对比一线治疗发现，与吉非替尼相比，阿法替尼显着延长了DFS，但没有OS获益。在另一个III期1050中也发现，与吉非替尼相比，达克替尼显着延长了DFS；然而，没有报告 OS 数据。在不良反应方面，与第一代TKI相比，

TKI的组合

在联合用药方面，有更多的提及。此前的研究发现，EGFR耐药的肺癌动物模型血管内皮生长因子（VEGF）水平较高；与单药TKI相比，在TKI基础上联合使用会延缓耐药突变的发生。一项随机对照II期临床研究发现，与厄洛替尼单药治疗相比，在厄洛替尼的基础上联合贝伐珠单抗可有效延长患者的PFS，但没有OS获益；不良反应 一方面，联合组高血压、蛋白尿和出血事件的发生率较高。此外，

CNS传输控制：

血脑屏障的存在会显着抑制药物在脑内的血药浓度，从而影响药物的疗效；基于此，大脑被认为是许多肿瘤的避难所。研究表明，在稳定的血药浓度下，脑脊液中的药物浓度仅为前者的2%。在传统剂量条件下，只能维持脑内有效药物浓度（即超过IC50且足以抑制EGFR的药物浓度）。很短的一段时间。动物模型分析发现，贝伐珠单抗能有效抑制肺腺癌脑转移。在临床资料方面，多数研究指出不同的 TKI 不会引起 CNS 病理反应性的显着差异；

阻力机制---

突变历史和机制：

在 TKI 耐药机制中，突变是最常见的一种。该突变于2004年首次报道，发现于一名肺癌患者的病理组织中，该患者最初接受TKI治疗，然后进行手术切除；2005 年，两个团队都发现在对吉非替尼耐药的患者中发现了它。药物的继发突变。T790位于EGFR的ATP结合位点，通过增加与ATP的结合力实现TKI抗性；当它出现时，它会降低Km（ATP），从而增加它与ATP的亲和力。这些变化使其生物学行为与野生型EGFR更加相似，从而降低了其与第一代和第二代EGFR TKIs的疗效。伴随而来的 ATP 产量和酶活性的下降也可以从另一个角度来解释。在没有接受EGFR TKI治疗的情况下，在有EGFR突变的细胞中，那些有突变的细胞就会表现出来。更惰性的增长率。

检测方法，组织活检 vs 液体活检？

组织活检是传统的检测方法。近年来，液体活检技术以其更小的成本、更好的安全性、更快的周转时间以及对体内多个肿瘤进行系统全面的评估等优点，发展迅速，逐渐进入人们的视野。目前，液体活检的对象主要包括：游离肿瘤DNA（）和游离肿瘤细胞（CTCs）。液体活检于 2009 年首次报道；2013年首次报道全外显子组测序结果。

最近对数字微流控PCR（PCR）应用的研究发现，其敏感性为77.1%，特异性为63.2%，其阳性预测值为79%。然而，研究发现，在液体活检阴性的人群中，仍有相当多的患者可能从中受益。在T790液体活检阴性但组织阳性的人群中，其有效率约为69%；T790 液体活检为阴性，组织活检阴性人群约为 25%。因此，在最新的 NCCN 指南中，虽然液体活检是在疾病进展且无法进行组织活检时可以采取的有效方法，但也建议积极对液体活检阴性的患者进行进一步的组织活检，以确定其真实情况。.

其他突变：

此外，其他常见的耐药机制包括EGFR、EGFR和EGFR扩增。值得注意的是，EGFR扩增往往伴随着EGFR突变。目前尚不清楚EGFR扩增是促进耐药性的早期事件，还是辅助机体消除负面影响的晚期事件，还是只是无明显效果的伴随事件。

阻力机制---s

大多数耐药机制是EGFR TKI依赖的耐药机制，但也有少数非EGFR依赖的耐药机制，如各种旁路耐药机制（）。

放大：

最常见的旁路机制是放大，约占各种TKI抗性的10%～15%。但到目前为止，还没有有效的临床证据证明加入HER-2靶向药物可以在伴随扩张的人群中提高疗效。

MET扩增：

见于不到 5% 的耐药患者。迄今为止，虽然还没有专门针对MET扩增耐药的靶向药物，但有少数病例报告发现，在此类人群中，EGFR TKI与MET抑制剂联合使用可以取得更好的治疗效果。

其他抵抗机制：

替代机制，包括 BRAF、KRAS、PTEN 丢失、NF-1 丢失、CRKL 扩增；上调其他基因的表达，包括 FGFR、肝细胞生长因子、MET 配体等。

很多旁路通路的激活虽然没有有效的治疗方案，但往往伴随着突变，可能影响治疗效果，值得进一步探索。

小细胞转化：

大约10%的耐药细胞表现出小细胞转化。在这些细胞中，出现小细胞肺癌的特征性变化，如RB活性丧失和TP53活性丧失。虽然这些细胞仍然保留了原来的EGFR突变，但表达水平也有不同程度的下降，这意味着这次的细胞不受EGFR信号通路的驱动。

EGFR耐药机制总结

药代动力学研究：

血脑屏障的影响：

血脑屏障是导致不同患者 EGFR TKI 疗效差异的最常见原因。CNS 的渗透性差可能源于 TKI 治疗下不同的疾病发展，因为脑转移瘤通常表现出不同的耐药机制。

吸烟的影响：

研究发现，吸烟会导致厄洛替尼的血药浓度降低。的确，在EGFR突变肺癌患者中，有吸烟史的患者往往表现出更差的治疗效果，但这与吸烟引起的血药浓度降低不一定直接相关。因为在 III 期临床研究 () 中，厄洛替尼的剂量从 / 天调整为 / 天，但在吸烟者中并未获得更好的 PFS 或 OS。

抗酸药的作用：

TKI呈弱碱性，酸性环境有助于药物电离，从而帮助人体吸收；而抑酸剂引起的机体酸度降低，会不同程度地影响药物的吸收。一项研究发现，同时服用质子泵抑制剂 PPI 和厄洛替尼的人预后更差。因此，有一项前瞻性研究来评估可乐的作用；因为可乐是弱酸性物质，可以中和PPI的作用；研究发现，那些同时服用PPI和厄洛替尼的患者可以增加可乐对药物的吸收，遗憾的是，目前还没有关于其药效（远期预后）的数据报告。

下期分享不同进度的治疗决策~

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