国内企业有望在第三代EGFR药物上突破

中国的房产中介代表人物左晖走了，得的是肺癌。

离世一周前，左晖刚登顶房地产首富，而他查出肺癌则已经有7年。这些年以来，他先是切除了三分之一的肺，又做了化疗，还远赴美国尝试了细胞疗法。

肺癌是最可怕的肿瘤。据世卫组织国际癌症研究机构发出数据显示：2020年，全球肺癌新发病例高达220万例，死亡71万人。在中国，肺癌是第一大健康杀手，肺癌新发病例多达82万例。

就算拥有2200亿的身价，左晖依然没能治好自己的肺癌。在国内外的肺癌治疗指南里，并没有把CAR-T等细胞治疗写入其中。多位国内肺癌治疗领域权威专家表示，虽然不清楚左晖的具体治疗过程，但有7年生存期，已经算是治疗得相当好。

左晖的肺癌七年生存期，应当主要归功于常规的治疗手段，包括手术切除、术后辅助治疗、放化疗、靶向治疗以及免疫治疗等。正是各种精准治疗手段的进步、不断涌现的靶向药，共同助推了肺癌患者生存期的延长。

在肺癌中的基因突变非常多。最常见、最受关注的是EGFR敏感突变，也是靶向药中发展最快、应对药物最多的突变之一。

EGFR是非小细胞肺癌（NSCLC）、特别是东亚肺腺癌患者中突变概率最高的靶点，约30%~40%的亚洲NSCLC患者携带EGFR突变。

国家癌症中心公布的《2019年全国癌症报告》显示， 2003至2013年这十年间，肺癌总体死亡率每年下降了3.3%；在2013-2016年，每年下降了6.7%，这意味着肺癌患者整体的生存期正得到越来越明显的延长。几类针对EGFR靶点的靶向药物陆续上市，对提高肺癌患者生存期功不可没。

01肺癌突变治疗，没有想象中那么有效？

肺癌主要分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中约80%为NSCLC，这意味着EGFR的相关药物可以拯救更多的人。使用对应的靶向药物治疗携带基因突变的非小细胞肺癌，有效率在70%以上，控制肿瘤的时间是化疗药的两倍。

图 | EGFR结构及激活机制示意图

EGFR（表皮生长因子受体：EGFR-Epidermal growth factor receptor)是人体细胞内非常重要的一个基因，控制着许多细胞的生长、增殖和分化，比如伤口愈合就需要它。

在正常情况下，EGFR的功能是短暂的，行使完毕后就会被关闭。但是，在一些肺癌细胞当中，EGFR基因突变了，导致它不能被正常关闭，反而无休止地刺激细胞生长，最终导致癌症的发生。

EGFR-TKI靶向药，即表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够阻断EGFR信号通路向下游传导，阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，达到抗肿瘤的目的。

图 |肺癌各靶点比例

在一般人心目中，容易得肺癌的是常年抽烟的男性。但其实肺癌EGFR突变的主流人群是：亚裔、女性、中年、无吸烟史、非小细胞腺癌。尤其是近些年，不抽烟女性肺癌患者人数在增加。

2003年5月，FDA加速审批通过第一个EGFR-TKI靶向药物吉非替尼，也就是阿斯利康公司大名鼎鼎的“易瑞沙”。从这时算起，EGFR-TKI药物也已经发展了18年。

但是“易瑞沙”一开始并没有受到重视，2002年这个药物先是在日本上市，2003年才在美国上市。上市之后，美国人才发现：阿斯利康可能在吹牛。

2004年12月17日，在一项1692例患者入组的临床实验中，“易瑞沙”和安慰剂相比，在提高患者总体生存期方面没有表现出明显的优势。“易瑞沙”当年是通过FDA四大绿色通道之一的“加速审批”才进入美国市场的，一旦事后发现药效不达标，FDA肯定要收回成命。

果然，2005年开始FDA不允许“易瑞沙”在新患者中使用，美国市场基本宣告结束。同年，阿斯利康自行撤回了“易瑞沙”在欧洲的上市申请。2011年阿斯利康主动宣布在美国市场将“易瑞沙”撤市。

02经历三代药物，为了破解耐药难题

“易瑞沙”在美国上市的时候，还没找到明确的靶点。

就在“易瑞沙”惨遭美国禁用的时候，日本科学家却发现“易瑞沙”在某些特定人群，比如亚洲人群或者非吸烟者人群中表现良好，并且逐步发现这些人群EGFR基因变异的比例较高。

2009年，中国、日本、新加坡等9个亚洲国家和地区87个医学中心在《新英格兰医学杂志》上联合发表了“易瑞沙泛亚洲研究”报告，证明“易瑞沙”针对EGFR突变有更好的治疗效果。

此后几年，在几次大规模的临床试验后，人们渐渐找到了“易瑞沙”的疗效和EGFR的基因突变之间的关系。2009年，欧盟批准“易瑞沙”用于EGFR突变的非小细胞肺癌的各线治疗；2015年，“易瑞沙”重回美国市场。

很快罗氏跟进，针对EGFR靶点推出了自己的“特罗凯”，通用名厄洛替尼。

但临床研究很快发现，“易瑞沙”和“特罗凯”和后来贝达药业的“凯美纳”都有一个很大的问题，就是在服用一段时间之后会产生耐药性。稳定的可能在1年左右出现，早的可能6个月就有耐药了。

这是第一代EGFR靶向药的通病。药物会使患者出现T790M突变，因为这个突变的存在，药物无法和靶点准确地结合，因此也就逐渐失去对癌细胞的杀伤作用。

第二代EGFR-TKI药物很快研发出来，包括勃林格殷格翰的“吉泰瑞”（阿法替尼）和辉瑞的“多泽润”（达克替尼）。

第二代药物对癌细胞生长的抑制力更强，但副作用更大。而且第二代药物依然不能完全克服T790M导致的耐药问题。

科学家想明白了，要想提高EGFR靶向药物的功效，必须要针对T790M突变进行治疗，这才是有效的抗癌策略。因此全球范围内第三代EGFR靶点的药物，都集中在抗EGFR T790M的上面。

阿斯利康的研究最为迅速，2013年第三代EGFR药物奥希替尼进入临床，2015年11月份即在美国获批上市，创下了美国FDA新药审批速度的记录。奥希替尼商品名“泰瑞沙”，是全球首个针对EGFR T790M突变的肺癌药物。

03独占中国市场，“印度药”成救命稻草

中国在EGFR靶点的药物上，很长一段时间都处于研发劣势。

“易瑞沙”2005年获批进入中国市场，但价格昂贵。当时国家发改委审核的药价，易瑞沙每盒的价格为5500元，每盒10粒，患者每天费用高达550元，很多人都吃不起。

很多人是从“易瑞沙”开始才知道“印度仿制药”这个说法的。因为印度无视全球专利体系，药企能够直接仿制还在专利保护期内的药品，所以当时市面上有大量印度版“易瑞沙”出现，因为相对便宜，每粒价格在100元左右。

也是从那个时候起，国家药监局口径中的“假药”第一次让普通患者得到了实惠。

“假药”的说法是1984年版《药品管理法》中首次提出的，当时对假药提出了两类定义，一类是普通老百姓理解中的假药，即“药品中所含成分与标准规定不符，或者用非药品冒充药品”。另外一类，则是“以假药论处”的情形，指“未取得批准文号”等情况。

随着2001年中国加入WTO，《药品管理法》也与时俱进做了修订。既然“未取得批准文号”属于按假药论处，那么未经批准进口的，自然也是假药。

作为假药的印度版“易瑞沙”，在那个年代宽慰了很多患者家属的心。但在国家层面，阿斯利康的原研药才是唯一被支持的。上海市食药监局甚至在2004年4月10日专门发布了用药警示，指出印度版“易瑞沙”是个假药。

专家纷纷出面，支持国家药监局认定的正版“易瑞沙”，当时一位知名专家在媒体上发言：“找你的主观意愿，申报援助计划入组不是更好吗？不希望我们的病人因为经济因素，改成了这个版那个版的。”

如果不是因为经济因素，谁会去改成“这个版那个版”？这一点专家没有明确说。

当然，中国企业也在努力突破阿斯利康的技术壁垒。2011年8月，贝达药业的“凯美纳”正式被批准上市销售。“凯美纳”通用名为埃克替尼，是我国第一个拥有自主知识产权的EGFR-TKI药物，也是全球第三个上市的EGFR-TKI，打破了肺癌靶向治疗长期被进口药垄断的局面。

可是国产版“易瑞沙”也不便宜。2012年2月10日《北京日报》报道：“‘凯美纳’的上市使患者花费下降了三分之一。”

原本指望同款药物冲击阿斯利康的垄断局面，只不过贝达药业也要考虑研发成本等因素，国内患者依然没有得到优惠，只能继续吃“这个版那个版”。

04医保强势介入，改变EGFR竞争格局

一代EGFR靶向药物里面，罗氏的“特罗凯”在国内一直没有太高的声量。

“特罗凯”分别于2004年11月和2005年9月在美国和欧洲通过审批，用于化疗失败后的非小细胞肺癌的二/三线治疗，2007年在中国上市。虽然同为第一代EGFR药物，但比起“易瑞沙”来，“特罗凯”并不出名。

整体上看，“易瑞沙”在亚洲和欧洲用得多，“特罗凯”在美国用得多。这两种药的临床副作用相似，主要是皮疹，腹泻和无食欲，这些副作用的根本原因都是因为药物不仅抑制肺癌中突变的EGFR蛋白，也能抑制正常细胞的EGFR功能。

第二代EGFR药物因为整体上没有大的突破，因此国内市场并不出色。因此在2018年第三代药物上市之前，国内市场上能打的也就只有“易瑞沙”和“凯美纳”两种。

2016年，酝酿了近5年的医保准入价格谈判正式施行，“易瑞沙”和“凯美纳”都被纳入谈判范围，最终分别降价54%和55%进入医保，患者还能享受约70%左右的医保报销。两款药物的患者实际月费用降到3000元左右。

2018年，第二代的“吉泰瑞”也被纳入国家医保报销目录，患者一个月的费用大约为6000元。而“多泽润”一直没有进入国家医保药品目录，对其在临床上的使用带来了一些影响。

2017年3月，第三代EGFR靶向药物“泰瑞沙”在中国获批上市，阿斯利康迅速把重心偏到三代药物上。该药当时获批作为二线治疗药物，注册审批周期仅有7个月，创造了进口药上市速度的记录，2019年又成为一线治疗药物。

2020年，“泰瑞沙”的全球销售额为43.28亿美元，销售增幅高达36%，占到阿斯利康总营收的1/6，是公司卖得最好的品种。自然，阿斯利康很看重这款药物在国内的销售。

2018年第二批医保价格谈判中，“泰瑞沙”以三折不到的价格进入了医保，2021年其一线治疗EGFR突变的适应症也被纳入医保。

和“易瑞沙”长期保持高冷不同，“泰瑞沙”一来就显得很低调。这是因为十几年前阿斯利康带着“易瑞沙”来的时候，国内尚无竞争对手；而“泰瑞沙”还没到中国，阿斯利康就嗅到了一丝杀气。

从2017年开始，奥赛康、豪森、贝达等国内药企就开始开发第三代EGFR药物。阿斯利康知道自己的新药无法保持多长的独占局面，更何况，身后还有个医保在督促着。

2020年3月18日，豪森的三代EGFR药物阿美替尼率先突围，获批上市，成为全球第二个上市的第三代药物。阿斯利康的“泰瑞沙”能否借助医保在中国进一步放量，从此有了悬念。

在几大药企对于EGFR靶点的争夺上，谁都不愿意落后。短期来看，似乎勃林格、辉瑞等二代药物开发企业式微，但也不排除未来在第四代EGFR药物上，这些企业后来崛起。

而对国内企业来说，贝达药业、豪森药业、奥赛康等要想打破国外垄断，必须在品质和价格上具备双重优势，在没有完备的产品组合基础上，这也并不是一件容易的事情。EGFR靶点虽然看似研究得很成熟，但竞争尚未完全充分，还是很有看点的。

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文丨张铃

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