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III期临床试验最近显示,在t790m突变的晚期非小细胞肺癌患者中(一线EGFR-TKI治疗期间的进展),奥昔替尼比铂加培美曲塞更有效(中位PFS,10.1 verus 4.4个月;因此,建立了奥昔替尼患者的新治疗标准。现在,还需要通过组织基因分型(如AURA3试验中所做的)或血浆基因分型来证明肿瘤细胞中的T790M突变,然后再用奥昔替尼治疗。
我们的研究结果表明,基于游离血浆DNA分析和组织活检的T790M检测,对于那些可以被治疗师再次活检的患者,似乎是一种在真实环境中指导奥昔替尼治疗的策略。大多数选择接受奥昔替尼治疗的患者(93%)在血浆分析中呈T790M阳性。只有7%的患者在组织阳性的基础上进入试验,但血浆分析为阴性。用这种方法,70%以上的患者可以避免活检。众所周知,晚期非小细胞肺癌在病情进展时很难对肿瘤进行再次活检,我们只能对42%的患者进行再次活检,这是一个低覆盖率,这可能与我们研究的多中心性质有关。T790M阴性患者的再次活检率低于T790M阳性患者(27%对47%)。t790m阴性血浆患者再次活检率低是否是该组患者数量较少和/或临床上更具侵袭性的表型禁止再次活检所致,目前尚不清楚。
赫梯替尼为患者提供了新的治疗标准。血浆T790M-阳性71%与其他S27报告一致。对来自28个或受威胁试验的血液样本的回顾性分析表明,与60s%的t790m阳性率相比,放射基因分型结果和组织血浆使用cobasEGFR突变试验。在aura试验中,奥昔替尼治疗在血浆基因分型患者(平均PFS9.7个月,RR:63%)和组织基因分型患者(平均PFS9.7个月,RR 336062%)中的结果相似。我们观察到相似的疗效,中位PFS为10.1个月,RR为70%。
微创血浆基因分型是检测T790M的一个有吸引力的选择。我们发现,在大多数情况下,免费的血浆DNA分析可以代替组织分析,这有助于在常规临床实践中管理患者。液体活检标本可能提供额外的好处。血样很容易获得,甚至可以在短时间间隔内重复获得。此外,血浆基因分型可以更好地代表体内所有肿瘤的突变状态,而单一组织活检只能提供不完整的肿瘤基因组图像。此外,基于血液的分析方法可以实时监控肿瘤总负荷,并通过连续的血液采样和分析来检测临床治疗过程中会出现的突变。
在AURAextension和AURA2试验获得的患者无细胞血浆DNA样本中,证实了cobasEGFR突变试验第2版用于T790M检测的临床应用。将cobas试验与beam数字PCR进行比较,beam具有更高的灵敏度,但cobas试验比组织试验具有更高的特异性。ddPCR的一个局限性是每次PCR只能检测到一个突变,因此必须为每个突变设计一种特定的PCR方法。我们用高灵敏度的ddPCR检测了T790M突变。这一点尤为重要,因为我们46%患者的T 7.9亿拷贝数小于10,低于cobasEGFR突变检测版225T 7.9亿拷贝/mL的检测限。到目前为止,我们还不知道更低的T790M拷贝数的价值。我们的研究表明,T790M等位基因频率低的患者PFS和OS可能延长。然而,基于我们的单臂研究,我们不确定这一改善的结果是否反映了对奥昔替尼更好的预后和/或更好的反应。然而,一些研究表明,血浆中高水平的无细胞肿瘤DNA是一个不良的预后标志。
最近,FLAURA的随机III期试验显示,在EGFR19外显子缺失或L858R突变的非小细胞肺癌患者一线治疗中,与厄洛替尼或吉非替尼相比,奥昔替尼具有PFS优势。奥克替尼组的中位PFS为18.9个月,而厄洛替尼或吉非替尼组的中位PFS为10.2个月,HR为0.46 (95% CI :0.37-0.57,P0.0001)。在那些接受奥昔替尼作为一线治疗的患者中,对T790M耐药突变的检测可能已经过时。奥昔替尼治疗过程中监测治疗的临床价值和对奥昔替尼获得性耐药机制的分析仍有待确定。
在接受奥昔替尼治疗的晚期患者(n=26)中,我们观察到3例(12%)c 797s突变。C797S的阳性率低于之前公布的40%(15例中有6例)。最近开发的药物EAI045联合西妥昔单抗可以克服小鼠模型中25c797s介导的耐药性。额外的耐药机制导致了奥昔替尼治疗的失败。尽管NRAS突变已被证明在细胞系和小鼠模型中介导对奥昔替尼的获得性耐药性,但它们在临床耐药性中的作用仍有待确定。
奥昔替尼为患者提供了新的治疗标准。简而言之,在血浆阴性的情况下,用ddPCR进行血浆分析以检测T790M并支持肿瘤组织分析应该是egfr突变的非小细胞肺癌患者接受奥昔替尼治疗的有效临床策略。一盒奥替尼多少钱?听说老挝很便宜,是不是?
奥昔替尼为一线治疗
Ottinib是晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗方案,EGFRm和t790m阳性非小细胞肺癌患者的EGFR-TKIs一线疾病进展。
在非鳞状非小细胞肺癌的初步诊断中,建议采用肿瘤活检检测EGFR突变。在一些组织有限和/或分子检测不足的临床环境中,医生可以使用血浆中循环肿瘤的脱氧核糖核酸检测来识别EGFR突变。CT易于通过微创采血获得,可作为检测ctDNA缺失肿瘤患者EGFR突变特异性和敏感性的生物标志物。
最初的cobasEGFR突变检测V1 (v1(RocheMolecularSystemsInc,普莱森顿,加利福尼亚州)和新的cobasEGFR突变检测V2(罗氏分子系统公司,普莱森顿,加利福尼亚州)是实时聚合酶链反应检测。CobasEGFR突变检测v1仅用于福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)组织。CobasEGFR突变检测可以利用v2FFPE组织和ctDNA,帮助鉴别血浆转移性非小细胞肺癌患者肿瘤或血浆样本中的外显子19缺失(Ex19del)或L858R突变,以及已通过美国美国食品药品监督管理局的Tagrisso同行诊断检测(ohitinib)、Trocquer(埃罗替尼)和Aretha(吉非替尼)的一线设置。此外,cobasEGFR突变试验v2与Tagrisso一起,被FDA批准作为EGFRT790M突变阳性的转移性非小细胞肺癌患者的二线诊断试验。
FLAURA试验(NCT02296125),第三阶段,一项双盲、随机研究,表明奥昔替尼的治疗导致无进展生存期(PFS)的临床显著和统计学显著改善,以及第一代比较者EGFR-TKI(埃罗替尼、吉非替尼)作为肿瘤患者晚期非小细胞肺癌的一线治疗。危险比(HR)为0.46[95%置信区间(CI):0.37-0.57;P0.0001参考文献.
在本实验中,经局部或中央cobas组织试验证实的肿瘤组织中EGFRm阳性的患者有资格纳入。基线时,患者应提供肿瘤组织样本,用于中心前瞻性或回顾性分析EGFRm状态,并提供血液样本,用于通过中心cobas血浆ctDNA回顾性分析EGFRm状态。在这项研究中,cobas试验用于患者选择,因为它在以前的临床试验中使用过,并且正在作为Tagrisso的伴随诊断进行开发。Cobas试验现已被FDA批准为EGFRm或t790m阳性患者的一线和二线诊断。
在此,我们报告了FLAURA试验中组织(局部和中心结果)和血浆(中心结果)的EGFR突变分析结果。此外,我们根据随机分组(局部和中央cobas组织试验)、罕见egfr致敏突变(中央cobas组织试验)和血浆EGFR状态描述了临床疗效结果。
本分析评估了cobasEGFR突变试验在FLAURA试验组织和血浆样本中的前瞻性临床应用,以选择奥昔替尼对患有EGFR-tki致敏突变(EGFRm)的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。局部验证试验、中央cobas组织EGFR突变试验、cobas组织和血浆试验与ex19del和L858R的突变个体或群体总体一致。无论随机化途径(局部或中心EGFRm组织试验)和ctDNAEGFRm在组织或血浆中的状态如何,与EGFR-TKIs相比,奥昔替尼的PFS优势是一致的。
与EGFRm阳性患者相比,两个治疗组血浆中EGFRm检测不足与PFS延长有关,这可能是由于肿瘤负荷较低,进入血液的肿瘤DNA较少所致。我们的结果支持使用cobas组织和血浆试验来确定晚期非小细胞肺癌患者是否接受一线奥昔替尼治疗。哪里可以买到奥替尼?很多患者会选择知名品牌康安图。
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