肿瘤科普公众号“邱立新医生”SCI论文65篇

关于作者

邱立新在复旦大学附属肿瘤医院肿瘤科工作。主要从事化疗、靶向治疗、免疫治疗及胃癌、肠癌等恶性肿瘤的研究。创办肿瘤科普公众号“邱立新博士（）”。

在of、of等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300分，其中第一或共同第一作者SCI论文40篇，累计影响因子约180分。《Win in * 》副主编，合编《实用循证医学方法论》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤科学基金等项目获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步三等奖、二等奖上海医学院首届青年学者论坛。

病理性血管生成是恶性肿瘤快速生长和转移必不可少的条件之一。实体瘤直径一旦超过2mm，就需要有相应的肿瘤血管系统营养才能继续生长。肿瘤脉管系统的形成需要克服许多限制，同时为肿瘤细胞转移提供重要的通道。在正常血管中，促血管生成和抗血管生成信号通路保持平衡，从而调节血管的形成。恶性肿瘤的血管生成过程受多种因素调控，过多的促血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF）家族及其受体（）可促进血管内皮细胞的分化和迁移，并增加血管通透性和血管直径，诱发肿瘤血管生成，导致血管过度生长和紊乱，肿瘤细胞恶性增殖。VEGF的结合可触发相应受体的磷酸化，激活下游信号通路，通过RAS-RAF-MAPK-ERK信号通路迅速强烈刺激血管内皮细胞增殖，从而增加血管通透性。因此，抑制VEGF等促血管生成因子可以抑制未成熟血管，使血管的排列、大小和功能正常化。目前，作用于VEGF/信号通路的靶向药物主要包括作用于VEGF/的大分子单克隆抗体和作用于VEGF/下游通路的小分子酪氨酸激酶抑制剂两类。前者包括三种类型，即抗VEGF抗体贝伐单抗、抗可溶性VEGF受体阿弗莱西流行的雷莫芦单抗；后者主要包括泛靶向小分子靶向药物，包括瑞戈非尼、呋喹替尼、安罗替尼、索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿帕替尼、乐伐替尼等口服药物。

抗血管生成靶向药物在多种晚期恶性肿瘤的综合治疗中疗效明显，且安全性好，可为晚期肿瘤的治疗提供更多选择。今天，邱医生将带大家通过这篇科普文章，了解以VEGF/信号通路为核心的抗血管生成靶向药物在消化道恶性肿瘤治疗中的应用。

1、靶向抗血管生成药物在食管癌中的应用

安罗替尼

我国食管癌的病理类型与欧美国家不同，以食管鳞癌为主要类型，而国外以食管腺癌为主要类型。安罗替尼是我国自主研发的抗肿瘤新药。它是一种新型的小分子多靶点受体，如血小板衍生生长因子受体()、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、干细胞生长因子酪氨酸激酶抑制剂等受体。在2019年美国临床肿瘤学会胃肠道研讨会上，安罗替尼二线及以上治疗晚期食管鳞癌的-1102研究结果正式公布，为中国食管癌患者带来了新的选择。基于-1102研究令人振奋的结果，2019年版中国临床肿瘤学会食管癌诊疗指南将安罗替尼作为单药用于食管鳞癌二线及以上治疗II级专家推荐的癌症（2A级证据）。此后，食管鳞癌在标准化疗失败后有了新的靶向药物选择，这对于改善患者的预后来说是个好消息。

2、靶向抗血管生成药物在胃癌中的应用

1、

是一种完全人源单克隆抗体，可与细胞外结构域结合并阻断 VEGF 介导的血管生成。在晚期胃癌和胃食管交界处腺癌的二线治疗中，雷莫芦单抗单药或联合紫杉醇已被证明可提高患者的生存率。

该研究是一项单药治疗一线化疗后进展的晚期胃癌和胃食管交界处腺癌的研究。335 名患者以 2:1 的比例分成两组，分别给予雷莫芦单抗和安慰剂。结果显示，与安慰剂组相比， 组具有显着的生存获益。中位 OS 为 5.2。还有3.8 个月。

本研究为雷木单抗联合紫杉醇治疗一线化疗后晚期胃癌及胃食管交界处腺癌的研究。结果显示，雷莫芦单抗联合紫杉醇组患者的中位OS显着延长。

根据研究和研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准雷莫芦单抗联合紫杉醇用于既往氟尿嘧啶或铂类治疗后进展的晚期胃癌和胃交界腺癌。

由北京大学肿瘤医院沈林教授牵头的随机、多中心、双盲III期-ASIA研究即将完成：紫杉醇联合或不联合雷莫芦单抗治疗一线晚期胃癌的单周方案与胃食管结合部腺癌。 有望在不久的将来在中国获得批准。

2、阿帕替尼

李进教授、秦树奎教授领导的阿帕替尼三线治疗胃癌或胃食管交界处腺癌的III期临床研究成功证明了阿帕替尼作为​​三线方案的有效性。临床研究结果显示，阿帕替尼组OS6.5个月，安慰剂组OS4.7个月，安全性和耐受性良好。基于这项研究，国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准阿帕替尼用于晚期胃癌的三线治疗。

3、靶向抗血管生成药物在结直肠癌中的应用

1、贝伐单抗

2004 年的一项研究证明，与安慰剂组合相比，贝伐珠单抗联合方案的一线治疗可以为晚期结直肠癌患者带来显着的生存获益。操作系统分别为 20.3 和 15.。6个月，PFS分别为10.6和6.2个月，有效率分别为44.8%和34.8%，患者为伐珠单抗耐受性良好。该研究具有里程碑意义。基于上述结果，贝伐珠单抗被FDA批准用于晚期结直肠癌的一线治疗，正式拉开了抗血管生成靶向药物在临床治疗中大规模应用的序幕。

2、瑞戈菲尼

该研究包括 760 名先前治疗失败的转移性结直肠癌患者。他们以 2:1 的比例分组，并接受瑞戈非尼或安慰剂治疗。结果显示，瑞戈非尼组和安慰剂组的OS分别为6.4和5.0个月，次要终点PFS分别为1.9和1. 7、分别为数月，瑞戈非尼优于安慰剂。该研究包括 204 名亚洲患者，按 2:1 的比例分组并接受瑞戈非尼或安慰剂治疗。该研究的主要终点也是 OS。结果显示，瑞戈非尼组和安慰剂组的OS分别为8.8和6.3个月，瑞戈非尼优于安慰剂。基于以上研究结果，

3、呋喹替尼

该研究共纳入了过去至少二线标准化疗失败的转移性结直肠癌患者 416 名，并以 2:1 的比例随机分配至呋喹替尼组或安慰剂组。结果显示呋喹替尼组和安慰剂组的中位OS分别为9.3和6.6个月；中位 PFS 分别为 3.7 和 1.8，无论先前的抗 VEGF 和/或抗 EGFR 治疗如何，呋喹替尼均可获益。在安全性方面，呋喹替尼总体上是好的。根据研究结果，中国临床肿瘤学会2019年版结直肠癌诊疗指南将呋喹替尼列为Ⅰ级推荐，推荐给过去接受过奥沙利铂的人使用。接受伊立替康治疗的晚期结直肠癌患者（无论 RAS 或 BRAF 突变状态如何）的三线治疗。

4、阿博西普

Ⅲ期随机试验研究与TML研究设计相似。在以奥沙利铂为基础的一线治疗后（约30%的患者接受贝伐单抗），二线使用阿柏西普联合或舒适剂联。结果显示，阿柏西普联合二线治疗可使中位OS由12.06个月延长至13.50个月，中位PFS由4.67个月延长至6.90 个月。

因此，阿柏西普被 FDA 批准用于晚期结直肠癌。